CARDINAL-HF试验结果发布,CRD-740可显著增加HFrEF患者cGMP水平 | ESC-HFA 2024
心衰是一种普遍存在且日益严重的疾病,高死亡率和高再住院率是其鲜明特征。尽管药物治疗可降低心衰发病率和死亡率,但仍存在大量未满足的医疗需求。CRD-740是一种强效特异性磷酸二酯酶 9(PDE 9)抑制剂,可靶向PDE 9,在心衰患者中PDE 9的活性升高可能具有减少利钠肽(NP)途径的有益作用,而NP途径是保证心血管稳态的基础。
近日,在2024年ESC心力衰竭协会年会暨世界急性心力衰竭大会(ESC-HFA 2024)上,公布了CARDINAL-HF试验结果。研究结果显示,CRD-740在射血分数降低型心衰(HFrEF)患者中达到了主要终点,治疗四周后,中位血浆环状鸟苷酸(cGMP)水平显著提高。血浆cGMP是细胞内cGMP的生物标志物,其水平反映了保护性心肌NP信号通路的活性,该通路在心衰中已被证明具有临床益处。
研究设计
CARDINAL-HF试验是一项随机、安慰剂对照试验,是PDE9抑制剂治疗心衰患者的第一项2期概念验证试验,共纳入60例接受指南指导的药物治疗(GDMT)的慢性稳定HFrEF患者,以2:1的比例随机分配接受CRD-740或安慰剂治疗。研究主要终点为CRD-740的安全性和耐受性,以及4周时血浆cGMP的变化。
图1 研究设计
研究结果
4周时,与安慰剂组相比,CRD-740组中位血浆cGMP水平显著增加。无论是否接受沙库巴曲/缬沙坦背景治疗,均可观察到血浆cGMP水平的增加。
图2 血浆cGMP与基线的时间匹配变化
图3 第4周血浆cGMP与基线的时间匹配变化(接受或不接受沙库巴曲/缬沙坦背景治疗)
与安慰剂组相比,CRD-740组中位尿cGMP水平也显著增加。
图4 尿cGM水平随时间变化
CRD-740组堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ)较安慰剂组有所改善,但未达到统计学差异。
图5 12周时KCCQ较基线的平均变化
在安全性方面,CRD-740在HFrEF患者中耐受性良好。
表1 安全性结局
研究结论
在HFrEF患者队列中:
✎在12周期间,CRD-740抑制PDE9的耐受性良好;
✎血浆和尿液中cGMP水平显著升高;
✎无论是否接受沙库巴曲/缬沙坦背景治疗,cGMP升高相似,提示潜在的相加性;
✎在KCCQ量表中可见有利趋势;
✎抑制PDE9可能增强NP信号系统对心功能的有利作用
该研究为目前正在进行的全球范围内针对左室射血分数(LVEF)谱的更大规模PDE9抑制剂2期试验奠定了基础。
参考文献:
[1]ESC-HFA官网
[2]Cardurion. Cardurion Pharmaceuticals Presents Positive Clinical Results from CARDINAL‑HF Phase 2a Clinical Trial of PDE9 Inhibitor in Patients With Heart Failure. May 13, 2024.
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