IF>10怎么发?华中科技大靠简单两样本+药靶+共定位发一区TOP文章!还得是孟德尔随机化!
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此外,研究还关注了两个靶点与其他心血管疾病风险的关系,发现它们与其他心血管疾病风险无显著相关性,但PSMA4与心力衰竭风险降低相关。这一发现为药物开发提供了重要线索,具有重要的临床转化意义。
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接下来,我们来一起看看文献吧!
文献背景
Genetic insights into therapeutic targets for aortic aneurysms: A Mendelian randomization study
动脉瘤治疗的遗传洞察:孟德尔随机研究
期刊:EBioMedicine
IF:11.1(2023年)
文献背景
研究概况
1. 目标基因选择:
从4302个人类蛋白质编码基因中筛选出2664个具有药物治疗潜力的基因。获取这些基因的cis-eQTL数据,作为后续分析的遗传工具变量。
2. GWAS数据获取:
收集英国生物样本库(2228例和408565例对照)和芬兰基因组研究(3658例和244907例对照)的大规模主动脉瘤GWAS数据。
3. Mendelian随机化分析:
利用两样本Mendelian随机化分析评估这些药物靶基因与主动脉瘤风险的关系。使用多种统计方法(IVW、MR-Egger、加权中位数)对结果进行校正,并使用Steiger过滤排除方差较大的基因。对结果进行多重检验校正,以降低假阳性风险。
4. 结果验证:
在独立样本中进行了对显著相关基因的验证。进行共定位分析,以确定GWAS和eQTL共享的致病遗传变异。
5. 后续分析:
对潜在的安全性和其他适应症进行了分析。在组织样本中检测了目标蛋白的表达。
6. 研究结论:
发现PLAU和PSMA4基因与主动脉瘤风险显著相关,提示这两个基因可能是预防主动脉瘤的有效药物靶点。
7. 研究意义:
为未来基于这些靶点开发预防主动脉瘤的药物提供了重要参考。
结果
Figure1
Figure 1展示了本研究的技术路线流程图:
目标基因选择:从4302个蛋白质编码基因中筛选出2664个具有药物治疗潜力的基因,并获取这些基因的cis-eQTL数据。
GWAS数据获取:收集英国生物样本库和芬兰基因组研究的大规模主动脉瘤GWAS数据。
Mendelian随机化分析:使用两样本Mendelian随机化分析评估这些药物靶基因与主动脉瘤风险的关系,并进行统计方法校正。
结果验证:在独立样本中验证显著相关的基因,并进行共定位分析。
后续分析:对潜在的安全性和其他适应症进行评估,并在组织样本中检测目标蛋白的表达。
研究结论:发现PLAU和PSMA4基因与主动脉瘤风险显著相关。
研究意义:为开发预防主动脉瘤的药物提供了重要参考。
Figure 1清晰地呈现了本研究的主要技术路线,包括数据获取、分析方法、结果验证、后续分析等,并展示了研究的主要发现。
Table1
Table 1展示了本研究使用Mendelian随机化分析得到的11个与主动脉瘤风险相关的候选基因,并报告了在英国生物样本库和芬兰基因组研究中对这些基因的验证结果。
Table 1列出了11个候选基因的名称。
每个基因在英国生物样本库和芬兰基因组研究中使用到的SNPs数量、OR值、95%置信区间和p值等信息。
结果显示,有4个基因(BTN3A1、FASN、PLAU和PSMA4)在两独立样本中都达到显著水平(p<0.0045),表明这些基因与主动脉瘤风险相关。另外1个基因(FBN1)在芬兰基因组研究中达到显著水平(p<0.05)。
这些结果验证了Mendelian随机化分析发现的11个候选基因与主动脉瘤风险相关性的初步发现。
Table 1还提供了这些基因的调控方向,例如BTN3A1和FASN与主动脉瘤风险呈负相关,而PLAU和PSMA4与主动脉瘤风险呈正相关。
Figure2
Figure 2展示了本研究对PLAU和PSMA4基因进行共定位分析的结果。
Figure2a和Figure2b:展示了PSMA4基因的共定位分析结果。
其中图2a显示了PSMA4基因区域内的SNP与主动脉瘤风险的相关性;图2b显示了该区域内的SNP与PSMA4基因表达的相关性。两图都显示在PSMA4基因区域内的rs931794位点与主动脉瘤风险和PSMA4基因表达都显著相关。共定位分析表明,rs931794位点与主动脉瘤风险和PSMA4基因表达可能共享一个致病变异。
Figure2c和Figure2d:展示了PLAU基因的共定位分析结果。
其中图2c显示了PLAU基因区域内的SNP与主动脉瘤风险的相关性;图2d显示了该区域内的SNP与PLAU基因表达的相关性。两图都显示在PLAU基因区域内的rs2227551位点与主动脉瘤风险和PLAU基因表达都显著相关。共定位分析表明,rs2227551位点与主动脉瘤风险和PLAU基因表达可能共享一个致病变异。
共定位分析的意义:通过共定位分析,本研究确定了PSMA4和PLAU基因与主动脉瘤风险可能共享一个致病遗传变异,这为后续验证这些基因与主动脉瘤风险相关提供了重要依据。
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Figure3
Figure 3详细展示了PSMA4基因与心血管疾病风险的Mendelian随机化分析结果。
Figure3a:展示了PSMA4基因与18个心血管代谢特征的关系。结果显示,PSMA4基因与这些特征无显著相关性,除了与体重指数、HDL-C、LDL-C和臀围呈弱相关。这表明PSMA4基因对心血管代谢特征的影响可能较为有限。
Figure3b:展示了PSMA4基因与13种心血管疾病的关系。结果显示,PSMA4基因与心力衰竭、腹主动脉瘤和颅内动脉瘤的风险显著负相关。这提示PSMA4基因可能通过影响这些疾病的发生来影响主动脉瘤的风险。
Figure3c:展示了PSMA4基因在腹主动脉瘤患者主动脉组织中的表达水平显著高于对照组。这一结果支持了PSMA4基因与主动脉瘤风险的正相关性。
Figure3d:展示了PSMA4基因在人体多个细胞类型中的表达谱。结果显示,PSMA4基因在多种细胞类型中广泛表达,如单核细胞、B细胞、T细胞和自然杀伤细胞等,以及在主动脉组织中的巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等。这表明PSMA4基因在人体多个细胞和组织中发挥重要作用。
Figure4
Figure 4详细展示了PLAU基因与心血管疾病风险的Mendelian随机化分析结果。
Figure4a:展示了PLAU基因与腹主动脉瘤风险的关系。结果显示,PLAU基因与腹主动脉瘤风险呈正相关。这表明PLAU基因可能通过增加腹主动脉瘤的发生来影响主动脉瘤风险。
Figure4b-c:展示了PLAU基因与18个心血管代谢特征和13种心血管疾病的关系。结果显示,PLAU基因与这些特征和疾病无显著相关性,除了与ApoA1、ApoB和Lp(a)呈弱相关。这提示PLAU基因对心血管代谢特征的影响可能较为有限。
Figure4d:展示了PLAU基因在腹主动脉瘤患者主动脉组织中的表达水平显著高于对照组。这一结果支持了PLAU基因与腹主动脉瘤风险的正相关性。
Figure4e:展示了PLAU基因在人体血浆中的表达水平。结果显示,PLAU基因在患者血浆中的表达水平显著高于对照组,表明PLAU基因与腹主动脉瘤风险的正相关性。
Figure4f:展示了PLAU基因在人体多个细胞类型中的表达谱。结果显示,PLAU基因主要在CD14阳性的单核细胞中表达,但在主动脉组织中的巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中也有表达。这表明PLAU基因在人体多个细胞和组织中发挥重要作用。
总结
这篇文章主要探讨了动脉瘤的潜在药物靶点。
通过孟德尔随机化分析,研究者确定了11个与动脉瘤风险相关的基因。进一步验证和共定位分析发现,PSMA4和PLAU与动脉瘤风险独立相关。
研究者进一步检测了动脉瘤患者和对照组的PSMA4和PLAU蛋白表达,发现在患者中表达升高。他们认为,抑制PSMA4和PLAU可能降低动脉瘤风险。
另外,他们还评估了PSMA4和PLAU的药物开发前景。
综合以上分析,研究者认为,PSMA4和PLAU可能是预防动脉瘤的潜在药物靶点。
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