用聚合物材料重塑病毒“真身”——增强免疫识别的仿病毒结构纳米颗粒疫苗

通常来说，疫苗对病毒的信息还原程度越高其效应潜力越大，病毒本身就是最仿真的疫苗，比如一次感染就终身免疫的水痘病毒。然而，病毒也在漫长的进化中演变出能逃避免疫监察的机制，比如通过高突变性频繁“换装”躲避“通缉”；又或者通过降低自身的存在感“隐身”作案，而冠状病毒就是精通这两种手段的高手。作为RNA病毒，冠状病毒有着天然的高突变优势，而作为“冠状”病毒——因表面有类似冠状的突起而得名，其最关键的抗原信息被展示在冠状突起顶端的RBD（receptor binding domain, 受体结合域）蛋白上、散布于病毒表面的一座座冠状“孤山”中，这种空间离散的结构难以被免疫系统有效识别。

针对冠状病毒的结构特点，中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士、宋万通研究员团队及合作者报道了一种将冠状病毒的RBD蛋白重新排列、密集分布修饰到聚合物纳米颗粒表面的仿病毒结构纳米颗粒疫苗（Viromimetic Polymer Nanoparticle Vaccine, VPNVax）。相比于基于融合蛋白技术的VLP（Virus-like particle）疫苗，VPNVax将RBD蛋白通过马来酰亚胺-巯基的点击化学反应修饰到预先组装制备的聚乙二醇-聚乳酸聚合物纳米颗粒表面，这种模块化的制备策略有以下优势：

（1）可灵活调控纳米颗粒疫苗表面抗原密度（价数）；

（2）可替换抗原蛋白以快速响应不同病毒变种的爆发；

（3）能实现从亚单位蛋白向颗粒疫苗的直接转化，有利于快速大规模的制备投放。

（a）基于融合蛋白技术的VLP疫苗和（b）基于聚合物纳米颗粒的VPNVax疫苗

VPNVax在冷冻电镜下的形态与病毒结构极其相似，抗原蛋白密集分布在球形的纳米颗粒表面，而通过斐波那契球面点阵模型的理论计算和调控化学反应条件，研究团队成功制备出具有不同表面价数的VPNVax。

冷冻电镜表征VPNVax的仿病毒纳米结构

体外免疫刺激结果显示，表面抗原价数确实会对纳米颗粒疫苗的免疫刺激效果产生巨大影响，VPNVax表面的抗原密度越高对B细胞的直接激活能力越强，这间接验证了冠状病毒利用冠状突起降低表面抗原密度来逃避免疫监察的机制，也说明了优化调控纳米颗粒疫苗表面价数的必要性。然而过高的价数也会降低VPNVax的结构稳定性，这导致需要一个适中的价数来实现刺激效果和稳定性的平衡。研究团队进一步发现对于不同尺寸的抗原蛋白来说，所制备的VPNVax的表面蛋白覆盖率在20%-25%时其体内免疫刺激效果是最佳的。而具有最佳结构参数的VPNVax与商业化的铝佐剂联用后能实现更强的免疫刺激效果，且其免疫血清也被证明具有病毒中和效果。更重要的是，这种基于聚合物材料的疫苗还能进一步开发利用聚合物载体的佐剂功能。通过纳米载体内部搭载免疫激动剂或调控聚合物的手性，VPNVax能够同时激活体液和细胞免疫响应-这正是在此次疫情应对中总结得到的未来疫苗研究方向。

进一步开发VPNVax载体功能：免疫刺激剂搭载与手性设计

得益于聚合物材料的灵活设计性，VPNVax能实现对疫苗结构参数的快速调控，为设计新一代的VLP疫苗提供了新思路。这项成果发表于《国家科学评论》（National Science Review, NSR），中国科学院长春应用化学研究所博士生黄子超为论文第一作者，陈学思院士、宋万通研究员和长春兽医研究所的田明尧副研究员为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了中国科学技术部、国家自然科学基金会、中国科学院国际合作局、吉林省科学技术厅、长春市科学技术局等支持。