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Science:AD治疗新靶点--多重活性TRIM11蛋白可发挥缓解tau病理和认知障碍的强大效力

Science:AD治疗新靶点--多重活性TRIM11蛋白可发挥缓解tau病理和认知障碍的强大效力


Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词:记忆进展;Science Advances

Tau蛋白病包括阿尔茨海默病(AD)以及20多种其他神经退行性疾病。这些疾病的病理学特征是由过度磷酸化和丝状形式微管相关蛋白tau组成的细胞内神经原纤维缠结(NFT)。众所周知,tau编码基因MAPT的突变会导致一组可遗传的tau病,但tau蛋白如何从可溶性单体转化为不溶性纤维状聚集体仍然未知。
在散发性和遗传性tau蛋白病中,tau蛋白聚集体的积累均以年龄依赖性方式发生,说明可以在早期阶段抑制tau蛋白的错误折叠和聚集。几乎所有生物都依赖蛋白质质量控制(PQC)系统去除有缺陷或多余的正常蛋白质,并能溶解预先存在的蛋白质聚集体。最近的研究表明,仅在后生动物中发现的三重基序(tripartite motif, TRIM)蛋白可能参与PQC,那么该蛋白是否参与tau蛋白病的发病机制还不得而知。
          
为了解决这一问题,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的杨小鲁教授团队在Science杂志上发表了一篇题为“TRIM11 protects against tauopathies and is  down-regulated in Alzheimer’s disease”的文章,他们通过分析人类TRIM蛋白发现一种可促进tau降解、防止其错误折叠并增强其溶解度的TRIM11蛋白在AD大脑中显着下调,通过腺相关病毒颅内递送TRIM11可改善多种tau蛋白病动物模型的病理、神经炎症和认知障碍【1】。
这些结果表明TRIM11下调参与tau蛋白病的发病机制,因此,恢复TRIM11的表达可能代表一种有效的治疗策略。    


主要研究结果

1.TRIM11可减少tau聚集且在AD患者脑组织中显著下调
为了确定TRIM蛋白对tau的影响,研究者一方面测试多种已知人类TRIM在去除培养细胞中tau聚集体的能力,一方面比较了它们在AD和对照个体死后脑组织中的表达水平。在75中TRIM蛋白中,三种TRIM(TRIM10、TRIM11和TRIM55)表现出几乎完全的减少GFP-tauP301L聚集的能力,两种(TRIM26和TRIM36)显示出相对中等效果,通过CRISPR敲除或siRNA敲低这些TRIM,证实TRIM10、TRIM55、尤其是TRIM11具有清除突变tau的有效活性。紧接着,研究者比较了23名散发性AD个体和14名匹配对照个体死后脑组织中的RNA和蛋白质水平。与对照相比,AD中TRIM11蛋白水平(而非mRNA水平)显著降低,平均减少约55%,其他TRIM没有差异,且在两组中,TRIM11表达与四种p-tau的水平之间存在很强的负相关性,于是作者把目光集中在TRIM11上。
          
2.TRIM11清除tau聚集物的作用机制
就机制而言,研究者发现TRIM11具有三项与tau相关的活性:首先,TRIM11可介导突变型和野生型tau蛋白的降解,它通过与tau蛋白(尤其是突变体或过度磷酸化类型)结合并促进其SUMO化,从而促进其在蛋白酶体中的降解,表明TRIM11作为tau蛋白和蛋白酶体之间的重要媒介。其次,研究者发现TRIM11作为tau蛋白的分子伴侣,避免tau蛋白错误折叠和聚集。第三,TRIM11还是一种tau蛋白解聚酶,可溶解先前存在的tau蛋白聚集物。    
          
随后,研究者测试了TRIM11在原代神经元中的作用,内源性TRIM11和tau彼此共定位,利用反义寡核苷酸(ASO)沉默TRIM11的表达则会加剧tau聚集,损害神经元活力以及突触素SYP(突触前标记物)和突触后密度蛋白PSD95的形成如果转导能靶向中枢神经系统细胞的、携带TRIM11的腺相关病毒AAV9,则能缓解聚集,同时使SYP和PSD95表达分别增加约70%和50%,这些数据表明TRIM11是一种重要的神经保护因子。
          
3.TRIM11在AD动物模型中的治疗潜力
为了研究TRIM11在哺乳动物大脑中的作用并评估其治疗潜力,研究者使用了多种tau蛋白病小鼠模型,如表达tau突变体P301L的PS19小鼠(注射tau原纤维以增强疾病表型)和3×Tg-AD小鼠(表达tauP301L和两种AD相关突变蛋白——淀粉样前体蛋白和早老素1)。TRIM11通过AAV9载体局部递送至2.5月龄小鼠的海马,并在10月龄时分析脑病理学和动物行为。在这些模型中,TRIM11均能抑制tau病理学和神经炎症,同时提高小鼠的认知和运动能力。    
TRIM11在AD脑中的下调及其恢复的潜在治疗益处。

编者按
这项工作表明TRIM11在维持tau功能性可溶状态方面发挥着关键作用,TRIM11通过多种机制来实现这一强大功能:它促进突变型和过度磷酸化tau以及过量正常tau的蛋白酶体降解,充当分子伴侣防止tau错误折叠和聚集,还可作为解聚酶来溶解先前存在的tau聚集物。
TRIM11的这些多重活性可以非常有效地防止各种tau蛋白病细胞和动物模型中的tau蛋白错误折叠和聚集。TRIM11在散发性AD大脑中的下调,加上其对tau蛋白的强大保护作用,表明TRIM11能力的减弱可能导致tau蛋白聚集以及相关的病理和认知变化。
Tau的异常比Aβ的异常与疾病进展的关系更密切,并且是Aβ细胞毒性所必需的,是AD的关键治疗靶点。
AAV9-TRIM11在动物模型中的治疗效果为TRIM11基因恢复AD和其他tau病中蛋白质稳态的潜在效用提供了证据支持,为开发相关药物用于临床转化提供了一定的思路。

参考文献:
【1】 Zhang ZY, et al. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease. Science. 2023 Jul 28;381(6656):eadd6696. doi: 10.1126/science.add6696. 

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