强效协同——一文了解瑞戈非尼作用机制

2月前

肿瘤血管生成是肿瘤生长、转移的关键因素。靶向抑制肿瘤血管生成是当前抗肿瘤药物治疗的热点之一。人体中存在多种影响肿瘤血管生成的因子。其中血管内皮生长因子（VEGF）被认为是非常重要的因子之一，是多种已上市抗肿瘤血管生成靶向药物的主要作用位点。目前常见的VEGF抑制剂主要可分为抗VEGF抗体类、VEGF受体（VEGFR）拮抗剂和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。瑞戈非尼是首个被报道可延长转移性结直肠癌标准治疗耐药后患者生存时间的小分子多靶点激酶抑制剂。

瑞戈非尼于2012年09月27日由美国FDA批准上市，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）治疗、抗人表皮生长因子受体（EGFR）治疗的转移性结肠直肠癌患者，于2013年02月25日批准用于既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期、无法手术切除或转移性的胃肠道间质瘤，又于2017年04月27日批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的二线治疗。

2017年03月22日瑞戈非尼在我国获批上市，用于治疗转移性结肠直肠癌和胃肠道间质瘤，之后又获批了针对肝细胞癌的适应证，并于2018年10月纳入国家医保乙类报销项目。目前国内除原研拜万戈®外，扬子江、南京正大天晴、上海创诺、江苏豪森均已获得瑞戈非尼片仿制药药品注册证书，多家企业在审评审批中。

瑞戈非尼作为一种口服多激酶抑制剂，能够有效阻断参与肿瘤血管生成（VEGFR-1、2、3，TIE2）、肿瘤发生（KIT、RET、RAF-1、BRAF）、肿瘤转移（VEGFR3、PDGFR、FGFR）、肿瘤免疫（CSF1R）的多个蛋白激酶。靶点如此之多，注定瑞戈非尼不会平凡，相比他的上一任索拉非尼，瑞戈非尼其实变化不大，仅仅是在索拉非尼分子式的基础上增加了一个F原子，但就是这么一个F原子的优化，极大的增加了瑞戈非尼的生物学活性，让瑞戈非尼有机会在降低使用剂量的同时增加疗效，可见瑞戈非尼比索拉非尼的生物利用度高很多。

此外，瑞戈非尼在抗肿瘤形成和改善肿瘤免疫微环境（TIME）方面发挥着重要作用。其中，阻断VEGFR可以增强CTL效应，诱导DC的成熟和T细胞向肿瘤组织的迁移；靶向TIE-2则可显著减少TIE-2阳性巨噬细胞的数量，强化CTL效应和T细胞浸润；抑制 CSF1/CSF1R能够阻止TAM的M2极化，重塑TIME，从而增敏免疫治疗。另外，瑞戈非尼还可抑制RET、EGFR、c-MET、KIT、RAF等其它肿瘤驱动基因靶点，能够在一定程度上克服肿瘤异质性。目前，以瑞戈非尼为基础的靶免联合方案在HCC的临床前体内研究与临床初步研究中均显示出一致的协同增效作用，具有良好的抗肿瘤疗效和安全性，或可成为联合增敏免疫的优选方案。