国产HER2靶向药美国获批，了解一下啥是生物类似药

2024年4月26日，复宏汉霖宣布，该公司研发生产的曲妥珠生物类似药汉曲优在美国获批上市，用于（辅助）治疗人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达的乳腺癌和转移性乳腺癌，以及HER2过表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。

这里面有一个大家可能比较陌生的词汇：生物类似药。

啥是生物类似药？

很多人都听说过仿制药，没听说过生物类似药。

听说过仿制药，大多是因为《我不是药神》，因为抗癌药太贵了，患者买不起，只好到印度去买便宜的仿制药。

那生物类似药又是什么呢？

现代的分子药物可大致划分为小分子和大分子药物。小分子主要是化学药，可以直接化学合成，也可以从天然植物中提取加工。蛋白药是大分子药，需要通过基因工程的方法，利用细胞来表达生产。

如果简单化一下，可以将生物类似药理解为大分子原创药的仿制药。

但是，生物类似药又不能简单等同于仿制药。

化药因为结构相对简单，较容易仿制，只要按照化学结构进行合成就行了。而大分子药则不行，因为结构太复杂，除了有蛋白骨架，还有糖基类修饰。即便能保证细胞生产出的蛋白在序列上完全一致，也无法确保蛋白上的修饰也一样，且其中一些修饰往往对蛋白药物的活性有很重要的影响。

因为难度高，做一个生物类似药的难度，非常接近于做一个生物原创药。

因为难度高，如果你想去买一个便宜的印度药，会发现很难买到。一般的印度药都是小分子药，很少有生物类似药。

不过，虽然困难比较多，生物类似药一但做成了，其实回报还是不错的。

根据中国《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》规定：“对比对试验研究证实临床相似的，可以考虑外推至参照药的其他适应症。”

也就是说，生物类似药类不用像原创药一样，需要针对每个癌种都分别进行临床研究。生物类似药一但完成了临床试验，证实与原创药疗效相似，可以考虑外推至原创药的其他适应症。

以原创药赫赛汀为例，美国在1998批准了晚期乳腺癌的适应症以后，在2006年批准了对早期乳腺癌的辅助治疗，最后在2010年才批准了胃癌适应症。

每一个适应症的批准，都分别需要相应的3期临床试验结果来支持。

但是对于“仿制者”生物类似药来说，只需要做完第一个3期临床试验就行了。

这也是合理的。

生产一个生物类似药，首先需要完成下面几个重要步骤：

1. 细胞系建立：先要确定生物药的蛋白氨基酸系列，合成相应的基因，通过载体，在细胞中获得稳定表达。

2. 在建立稳定的表达细胞库之后，将细胞扩大培养，进入反应器中培育，表达所要的蛋白。

3. 收获细胞培养液，从中分离纯化蛋白。

4. 将纯化好的蛋白样品按照预先摸索出的溶液配方冻干，并封装入药瓶中。

   
   

上面每一步，都需要有严格的质量检查，但即便完成了这四步，也仅完成了生物类似药的第一境界，仅仅是一个开始。

作为药物，需要获得正式批准。生物仿制药必须完成体外、体内活性，毒理实验等临床前研究，还需要完成体药物代谢动力学、免疫原性等临床药理学研究，并通过临床试验检验有效性和安全性。

生物类似药所走的这些过程，跟原创药基本是完全一样的。

虽然路是一样的，但从某种角度来说，生物类似药的路更难走。比如说，在进行临床试验验证有效性的时候，要用原创药来作为比较。

所以，复宏汉霖必须要花钱把原创药买来，免费给参加临床试验的患者使用。因为原创药很贵，这就增加了临床试验的成本。

汉曲优（HLX02）的1期临床试验，证实了HLX02与原研曲妥珠单抗达到药代动力学生物等效，安全性相似[1]。

汉曲优的3期临床试验表明，HLX02与欧洲市售曲妥珠单抗的24周最佳客观缓解率（ORR24）分别为71.3%和71.4%， 疗效等效性成立。

此外，HLX02原液（DS）和制剂（DP）线通过了欧盟GMP现场核查，正式获得波兰卫生监督机构Chief Pharmaceutical Inspector签发的两项欧盟GMP证书（Certificate of GMP Compliance of a Manufacturer）。

欧盟GMP认证是国际公认的最权威和严谨的认证之一，不仅在近30个成员国之间彼此互认共享，同时也可与美国、加拿大等签订互认协议（MRA）的国家共享核查结果，在全球范围内具有重大影响力，被视为药品登陆国际市场的“通行证”。

2020年7月29日，HLX02（欧盟商品名：Zercepac®）获得欧盟委员会批准，成为欧盟首个国产的单抗生物类似药。

2020年8月14日，HLX02（商品名汉曲优®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HER2阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌。

2024年4月26日，HLX02在美国获批上市。

根据欧洲的数据，赫赛汀的生物类似药上市之后，在一年内抢占了原创药三分之一的市场。

有了竞争，药物的价格就有了下降的空间。

赫赛汀专利在2018年到期。2019年，首款生物类似药被批准上市。至2022年，已经有5款生物类似药上市。

有研究深入探讨了从2019年至2022年赫赛汀及生物类似药价格变化，有这样一些结论[2]：

• 2019年，首个上市的生物类似药，比原创药价格低15%。

• 2022年，第五种生物类似药上市时，其价格比原创药2019年价格低58%。

• 2022年，原创药的平均价格也比2019年下降了29%。

• 2022年，早先上市的生物类似药价格降幅也很大，最多达65%。

结论总结成一个字：卷！

图：曲妥珠单抗原创药与五种最先上市的生物类似药的价格变化（图片来自文献2）

原创药价格在下降！原创药价格峰值在2019年达到89,706美元。在生物类似药的压力之下，在2022年降至63,592美元，下降了29%。

生物类似药价格也在下降！首个生物类似药上市时价格比原创药低13,621美元，从比例上并不算太多，但是随着竟品越来越多，2022年时，生物类似药平均价格比原创药低40%，为38,173美元。

这有点像某多的“砍一刀”，来砍的人越多，价格越低。

当然，不能将生物类似药理解为某多上的商品，毕竟生物类似药都需要经过严格的临床试验，也要达到必须的质量标准，因此成本不可能无底限下降。

创新药解决的临床未满足需求，也就是某种疾病“无药可治”的局面。

生物类似药要解决的问题，不是“无药可治”，而是原创药的药价太高。

在中国，之前一支赫赛汀价格高达2.2万元，平均一个疗程需要15支左右，总花费大约33万元。因为价格太高，很多人用不起。

2017年进入医保后，一支赫赛汀的价格是7600元（440mg/瓶），按照医保报销70%计算，每个疗程患者的实际支付费用降到3.5万元。

3.5万元对于大多数癌症患者家庭来说，仍旧是一笔不小的费用，但即便如此，随即发生的事情出乎很多人的意外：赫赛汀被抢光了！市场上根本买不到这个药！

因为需要这个药物的患者太多了！

在赫赛汀刚进医保时，还发生了一个尴尬的意外：因为医保支付的比例较大，某些地方的医保池子，在赫赛汀进入医保后就被吸干了！

2019年，经国家医保局再次谈判，二次降价完成医保续约，目前的单价约为7270元/瓶（440mg/瓶）。汉曲优在国内上市时，定价是1688元/瓶（150mg）。按每mg的价格计算，汉曲优比赫赛汀低32%。

从药物的供应和对价格的缓解来看，汉曲优解决的算是另外一种“无药可治”的情况。

从销售表现来看，汉曲优2022年的销售额为17.3亿元，2023年的销售额为27.4亿元。

如今在美国批准上市，汉曲优的销售额会有进一步的提高。

但是，随着价格越来越卷，汉曲优盈利的空间会越来越小。

从产业的发展来看，生物类似药是一个不可或缺的阶段。但是，从对产业发展的推动来看，原创药所带来的贡献更大！

关键的问题是：我们不能只有发展原创药的口号！我们到底有没有做原创药的土壤？

就像消费品，有人选择做高端奢侈品，但是有人只能做大众品牌，偶尔做一点高仿。

明天是什么样的未来，取决于今天是什么样的选择。

参考文献：

1. Zhu, X., et al., HLX22, an anti-HER-2 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors overexpressing human epidermal growth factor receptor 2: an open-label, dose-escalation, phase 1 trial. Investigational New Drugs, 2023. 41(3): p. 473-482.

2. Horn, D.M., et al., Biosimilar Competition and Payments in Medicare: The Case of Trastuzumab. JCO Oncology Practice, 2023.19(4): p. e476-e483.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）