Nature｜科学家揭示人类大脑前脑发育的奥秘

尽管科学家们对人类前脑中特定脑细胞亚型的解剖起源及其谱系关系仍存在分歧，而直接探究成熟大脑的微观世界无疑是解锁其结构组织与细胞起源之谜的关键。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Cell-type-resolved mosaicism reveals clonal dynamics of the human forebrain”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了人类前脑发育的新见解和奥秘，同时也深化了对人类大脑在细胞层面发育机制的精微理解。

本文研究提供证据表明，人类大脑中抑制性神经元（dInNs, inhibitory neurons）的源头与小鼠等常用实验动物模型存在显著差异。前脑，特别是大脑皮层，作为大脑体积最大且功能最为复杂的部分，对认知、视觉、注意力及记忆等高级功能至关重要。神经元是构成大脑回路的关键细胞，而抑制性神经元则如同神经网络的制动器，与兴奋性神经元形成拮抗调控。

科学家揭示人类大脑前脑发育的奥秘

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07292-5

研究者Gleeson解释道，相较于啮齿类等物种，人类拥有一个非常大且皱巴巴的大脑皮层，能支持更高级的认知功能。传统观念认为，小鼠的抑制性神经元源自发育中的深层脑区，但本研究通过考察细胞谱系挑战了这一模型，提示小鼠可能不具备与人类相似的dInNs。因此，在人类机体找到这种特殊神经元的证据或许就为深入理解人类大脑为何如此特殊开启了一扇大门。

研究者寄望dInNs能为构建更为精确的人类大脑模型提供有力支持，这样的模型有望阐明癫痫、精神分裂症、自闭症等特定人类神经系统疾病的起源与发病机制。

目前研究人员对于追踪脑细胞中的嵌合突变体的谱系轨迹非常感兴趣，如果两个细胞共享同一个母细胞的话，我们就认为其具有相同的谱系。如果两个单一细胞拥有相同的嵌合突变体，那么其是由同一个母细胞所产生，并能遗传给所有的子代细胞。因此，细胞中的嵌合突变体的功能就好像人的姓氏一样。

研究者巧妙利用两位自然死亡、神经功能正常的捐赠者的大脑组织，通过追踪嵌合突变体来识别同一脑区诞生的“姊妹细胞”，并测量每个“姓氏”在大脑中的扩散范围。

研究揭示，部分抑制性神经元与兴奋性神经元竟拥有相同的“姓氏”，暗示它们共享谱系渊源，很可能在胚胎大脑发育晚期分化出两条分支。此类独特的细胞关联在其他物种中或许未被观测到。这一系列新发现有望指导其他研究者构建更具针对性的神经系统疾病模型，厘清哪些脑部疾病可能与发育异常紧密相关。

研究人员希望本文研究能帮助其它研究人员更好地建立神经系统疾病的研究模型，以及哪类脑部疾病可能是因发育受损所引起。综上，本文研究揭示了细胞类型体细胞镶嵌现象如何揭示人类前脑发育背后的谱系联系，为探索人类神经系统的复杂性与疾病根源提供了崭新视角。

参考文献：

Chung, C., Yang, X., Hevner, R.F. et al. Cell-type-resolved mosaicism reveals clonal dynamics of the human forebrain. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07292-5