NEJM：GLP-1受体激动剂，竟然还能减缓帕金森病进展

关键词：GLP-1受体激动剂；利西那肽；帕金森病；新英格兰医学杂志

帕金森病（PD）是一种以多巴胺能神经元缺失和运动功能障碍为特征的神经退行性疾病，影响着全球约1,000万人，其症状包括有节奏的颤抖、运动减慢、语言障碍和平衡问题等，且随着患病时间的推移给患者的生活带来极大的负面影响。当前的治疗手段主要集中于通过多巴胺替代疗法缓解症状，但这些治疗并未能显著延缓疾病的进展。

胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂类药物在糖尿病和肥胖症治疗中已被证实有效，同时初步证据显示这类药物也可用于神经系统相关疾病的治疗。流行病学研究发现，2型糖尿病患者较非糖尿病人群，更易患PD。使用GLP-1类药物治疗的糖尿病患者，其罹患PD的风险较使用其他糖尿病治疗药物的患者降低50%。此外，研究还发现GLP-1类药物能有效减轻患者的脑部炎症。因此，GLP-1类药物可能具备治疗PD的潜力。

Lixisenatide（利西那肽）是一款由赛诺菲（Sanofi）所开发的一种GLP-1受体激动剂，有研究表明相较其他新型GLP-1药物，该药似乎拥有更佳的脑渗透性。在动物模型中显示出对神经退行性疾病的保护作用，特别是在阿尔茨海默病模型中的研究结果令人鼓舞。

2024年4月3日，Olivier Rascol等研究学者在N Engl J Med杂志上发表了一篇题为“Trial of Lixisenatide in Early Parkinson's Disease”的研究论文【1】。研究结果显示，接受GLP-1受体激动剂治疗12个月的PD患者的运动症状得到改善。

（如需原文，请加微信healsanq获取，备注20240403NEJM）

研究设计

本研究为2期、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估利西那肽对PD患者运动障碍进展的影响。

🔷  参与者：

研究人员招募了156位早期PD患者入组（确诊PD不超过3年，接受稳定剂量药物治疗，且无运动并发症的患者），随机分配至每日一次皮下注射利西那肽或安慰剂，持续12个月，随后进行2个月的清洗期。

🔷  治疗终点：

• 主要终点：12个月时，帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第三部分与基线的变化（范围0-132，分数越高表示运动障碍越严重，一般PD患者在评分达60-70时无法存活）。在一般典型PD患者中，每年可观察到MDS-UPDRS评分约3分的增加。

• 次要终点：包括6、12和14个月时的其他MDS-UPDRS亚分数，以及左旋多巴等效剂量。

图1. 试验设计简介

主要结果

🔷  患者基线：

基线时，lixisenatide组的平均MDS-UPDRS评分为14.8，安慰剂组为15.5。

🔷  治疗效果：

• 主要终点：治疗12个月后，利西那肽组-0.04分（表示患者运动症状改善），安慰剂组+3.04分（表示患者运动障碍加重），两者差异具有统计学意义（差异：3.08分，P=0.007）。

• 次要终点：经过两个月的“洗脱期”，停药状态下两组患者的MDS-UPDRS分数差异得以维持：lixisenatide组和安慰剂组的分数分别为17.7和20.6（差异：3.0分）。值得注意的是，这表明lixisenatide不仅能缓解症状，而且可能有助于减缓PD的病情进展。与次要终点相关的其他结果在两组之间无明显差异。

🔷  安全性：利西那肽组46%的参与者出现恶心，13%出现呕吐。

图2. PD患者的MDS-UPDRS评分变化

图3. 试验的疗效结果摘要

编者按：

临床意义：

本试验中PD患者在经过12个月的lixisenatide治疗后，MDS-UPDRS评分差异虽具有统计学意义，但幅度不大。然而这一发现的重要性不在于变化的幅度，而在于它预示着什么。

若lixisenatide对于PD患者的疗效可以累积，在5-10年或更长时间内每年再增加3分，那么这可能是一种真正具有变革性的治疗方法。

研究展望：

因此，研究人员的下一步将会需要进行规模更大、持续时间更长的试验，以进一步厘清lixisenatide对患者的长期疗效，及其是否具显著改变疾病进程的作用。