刘莹教授：继往开来，畅叙肿瘤心脏病学最新实践进展 | OCC-WCC 2024
近年来，抗肿瘤治疗领域发展迅速，各类肿瘤患者的生存期明显延长。然而，这些控瘤治疗也带来了心血管毒性反应的风险，包括心功能下降、高血压、血栓或栓塞等不良反应。肿瘤心脏病学这一新兴学科在此背景下应运而生，并得到越来越多的肿瘤学和心血管病学领域临床医师和研究学者的关注。近日，在第十八届东方心脏病学会议和世界心脏病学大会（OCC-WCC 2024）上，大连医科大学附属第一医院刘莹教授带来了题为“肿瘤心脏病学最新实践进展”的讲座，从肿瘤心脏病学、肿瘤治疗相关心功能不全（CTRCD）风险评估、CTRCD防治和管理、免疫检查点抑制剂（ICI）相关心肌炎和肿瘤心脏病学多学科团队五个方面进行精彩报告。
肿瘤心脏病学是一门新兴交叉学科，随着肿瘤治疗的改善，越来越多肿瘤患者可以实现长期带瘤生存，使得心血管疾病（CVD）问题日益凸显。
➤CVD和癌症是两大死亡病因；
➤随着癌症生存率显著提高，CVD是癌症幸存者中长期发病率和死亡率的第二大主要原因；
➤肿瘤和CVD共病。
虽然肿瘤和心脏病是不同的疾病，但其存在很多共同的危险因素，包括基因易感性、吸烟、超重、糖尿病和老龄化等。
肿瘤治疗，包括放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗，在杀死肿瘤细胞的同时，也会损伤心肌细胞。
表1 肿瘤治疗导致的心肌损伤
2022欧洲心脏协会《ESC肿瘤心脏病指南》是首部肿瘤心脏病学指南，对抗肿瘤治疗相关的心血管毒性（CTR-CVT）的定义、诊断、治疗和预防，以及由肿瘤直接或间接引起的CVD的管理提供了指导。指南包含了272条新推荐，与《2016 ESC癌症治疗与心血管毒性立场声明》相比，该指南推荐更加个体化、临床可操作性更强。其中肿瘤导致的心血管损伤包括十大类，如表2所示。
表2 十大类肿瘤导致心血管损伤
肿瘤心脏病综合征（COS）：癌症和CVD，直接/间接相互影响，导致彼此的急性或慢性存在。
表3 COS分型
➤全身和遗传因素可能导致并发癌症和CVD。
➤吸烟、糖尿病和肥胖可能会增加患癌症和CVD的风险。
➤遗传易感性和体细胞突变也可能增加这两种疾病状态的风险。
➤晚期肿瘤也可看作心衰综合征。
✎有研究认为，晚期肿瘤可看作一种心衰综合征，由晚期肿瘤所致的心衰表现独立于抗肿瘤药物所致的心脏毒性作用。
✎一方面可能由于肿瘤消耗作用造成退行性心肌病（肌肉减少症），导致室壁变薄，出现结构重构；另一方面，心肌细胞损耗也可导致心脏电重构发生，从而导致心律失常风险发生。
CTRCD重在预防，应防止肿瘤治疗过程中出现心血管损伤，因此需要加强基线评估。
表4 2021年ESC中导致心衰的肿瘤治疗药物
除关注肿瘤治疗的药效学相互作用（如，蒽环类药物和HER2抑制剂导致心肌病）外，还需要关注药代动力学相互作用，抗肿瘤药物和心血管药物在药物的吸收、代谢和消除过程中，可能增加毒副反应。因此，肿瘤心脏病学需要临床药师介入。2022年也发布了《AHA肿瘤心脏病学药物相互作用科学声明》，介绍了心脏肿瘤药物的相互作用，为临床医生提供了使用常见心血管和癌症治疗药物的药效学和药代动力学相关作用概述。
（1）肿瘤治疗前基线心血管毒性风险评估
➤基线评估：治疗前基于风险分层工具分为低、中、高和极高危的心血管并发症风险。
➤HFA-ICOS评分进行危险分层：ESC心力衰竭协会与国际肿瘤心脏病学会联合发布。
➤动态评估：严重程度、持续时间和表现类型因肿瘤和抗肿瘤治疗的类型而异。
✎CTR-CVT的可能性；
✎CTR-CVT发生的严重程度。
➤全程管理：抗肿瘤治疗后，重新进行风险评估和随访管理。
➤目标：个体化诊治，最小化CTR-CVT，以期改善肿瘤和心血管结局。
（2）CTR-CVT动态评估
肿瘤患者发生心血管毒性事件的风险在病程中并非一成不变，减少CTR-CVT风险：
➤治疗前优化对CVD和心血管风险因素的管理。
➤识别高风险患者并开始心脏保护策略。
➤治疗期间定期进行心血管监测，早期识别心血管毒性事件并进行处理。
（3）CTR-CVT风险评估指南
➤2020年11月，美国心力衰竭协会（HFA）肿瘤心脏病学研究小组与ESC肿瘤心脏病学委员会发布了《计划接受心脏毒性癌症治疗的癌症患者的基线心血管风险评估立场声明》，旨在改善个体化治疗方法，以最大程度地降低CTR-CVT。
➤2020年10月，由HFA肿瘤心脏病学研究小组与ESC肿瘤心脏病学委员会发布了《血清生物标志物在癌症治疗中心脏毒性监测中的作用立场声明》。该立场声明指出：
✎对癌症患者B型利钠肽（BNP）/N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和肌钙蛋白（cTn）T/I水平进行基线测量尤为重要，其有助于癌症治疗前癌症患者心血管风险评估。
✎对于蒽环类药物引起的心脏毒性，典型标志物是cTn和利钠肽。
✎cTn可更好地识别早期心肌损伤，利钠肽可更好地监测迟发心衰。
（1）CTR-CVT肿瘤治疗——个体化监测
不同肿瘤药物，包括蒽环类药物、HEAR2靶向治疗和氟尿嘧啶等，导致的心血管损伤不同，因此不同药物在基线危险分层时，需要制定个体化的监测流程。
（2）CTR-CVT心血管疾病——临床评估管理
在肿瘤治疗前、治疗中及治疗后进行超声心动图、心脏生物标志物、心脏核磁、心电图监测，早期识别缺血性心肌病、高血压、心肌炎、心律失常、心功能不全等心血管毒性。
（3）真实世界患者的基线资料及CTR-CVT风险评估结果
一项真实世界研究拟探索现阶段真实世界中，应用蒽环类药物的血液系统肿瘤（淋巴瘤、白血病）患者心血管事件的发生情况及影响因素。
研究结果显示，基线评估时，仅61.7%的患者进行了心脏超声，不到80%的患者评估了心脏生物标志物。所有基线患者中，中高危患者占比超过50%，这些患者发生心衰、房颤和房扑的比例较高。在发生心衰的患者中，85%为射血分数保留的心衰（HFpEF）。
肿瘤患者根据既往是否存在心血管病可分为两类人群：
➤既往无CVD病史或肿瘤治疗相关心血管毒性的患者可以考虑采用一级预防策略。
➤对于既往存在CVD，以及既往发生CTR-CVD患者采用二级预防策略；此类肿瘤患者有可能是未来心血管事件高危或极高风险人群，需要对其CVD的严重程度、既往和当前的治疗进行全面临床评估。
对抗心衰治疗下左室功能恢复后出现轻、中度症状CTRCD，或中度或重度无症状CTRCD的患者，建议进行中国多学科诊疗（MDT）讨论重启蒽环类化疗。
如继续蒽环类药物化疗，除使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β受体阻滞剂外，还存在其他3种策略：
①尽量减少蒽环类药物化疗的剂量。
②改用脂质体蒽环素制剂。
③在每个蒽环类化疗周期前应用右雷佐生进行预处理。
对抗心衰治疗下左室功能恢复后出现轻中度症状CTRCD，或中度或重度无症状CTRCD的患者，建议进行MDT。
Cardiac CARE研究旨在探索cTn指导的神经激素阻断治疗对预防蒽环类药物心脏毒性的有效性。研究结果显示，坎地沙坦联合卡维地洛的神经激素阻断治疗未预防左室射血分数（LVEF）下降或心肌损伤。
一项国际多中心前瞻性随机对照试验纳入来自28个中心的患者，所有接受蒽环类化疗并伴有心衰高危因素的肿瘤患者被随机分配到整体纵向应变（GLS）引导（GLS相对降低12%）或LVEF引导（LVEF绝对降低10%-55%）组进行心脏保护治疗。
在接受潜在心脏毒性化疗的癌症患者中，与1年数据相比，3年数据左室功能障碍有所改善，GLS和LVEF引导的心脏保护在LVEF改善方面没有差异。GLS监测对改善心血管预后的作用有待于进一步探讨。
PROACT研究旨在探讨ACEI类药物依那普利能否预防乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化疗引起的心脏毒性。
该试验评估了依那普利在接受大剂量蒽环类化疗人群中预防心脏毒性的有效性，研究在独立的中心实验室对cTn和超声心动图进行盲法评估，保证了研究结果的可靠性。研究结论显示，依那普利不能改善蒽环类药物引起的心肌损伤及心功能。
一项回顾性研究纳入3033例接受蒽环类药物治疗的癌症和糖尿病患者，研究结果显示，接受SGLT2抑制剂治疗的患者心脏结局有所改善。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学临床实践指南2023》指出：
➤蒽环类药物激活cGAS-STING信号通路，降低心血管内皮细胞和心肌细胞的辅酶I（NAD+）水平，进而引起线粒体功能障碍及心肌毒性的发生发展。
➤接受蒽环类药物治疗但无症状的患者在LVEF≥50%、GLS下降时或生物标志物（BNP/NT-PrOBNP、cTn）升高时，应考虑启用注射用辅酶I，可保护心肌，继续行蒽环类药物化疗。
➤运动训练是现代心脏康复的基石，可预防、改善CVD及其伴随症状。
➤在接受葱环类药物的早期乳腺癌患者中，12个月的运动训练有助于患者VO2峰值及心脏储备功能获益。
➤2019年，美国心脏协会即提出了肿瘤心脏病康复（CORE）的概念，并发布相关专家共识声明，旨在增强肿瘤心脏病患者的心肺适应性、降低CVD风险、改善社会心理健康及长期预后。
➤抗肿瘤治疗已从最早的传统化疗方式发展至目前靶向药物及免疫治疗。
➤然而随着抗肿瘤治疗方式的发展，肿瘤所致心血管毒性类型也在不断增多。
➤肿瘤治疗所致心肌病、血管毒性、心律失常具有较高死亡率，需广泛关注。
➤接受免疫治疗（包括ICI、CAR-T）时需考虑炎症和免疫机制。
➤心肌炎是ICI的严重并发症，病死率很高，最常发生于治疗的最初12周内，少数迟发20周后。
➤ICI相关心血管毒性（ICI-CVT）：血脂异常、急性冠脉综合征、血管炎、房室阻滞、室上性和室性心律失常、猝死、Takotsubo心肌病、非炎症左室功能障碍、心包炎、心包积液和缺血性卒中非炎症性心衰综合征以及心肌梗死后心衰。
➤非炎症性心衰通常为晚期ICI相关不良事件，要排除心肌炎、Takotsubo样综合征和急性冠脉综合征。
➤心律失常：如房颤，ICI相关甲状腺炎伴甲状腺毒症、ICI相关心包炎或ICI相关重度全身性炎症综合征。
表5 ICI相关心肌炎诊断和分类
ICI相关心肌炎根据严重程度进行分层：
➤尽早启动甲强龙（前3-5天，QD，500-1000mg静脉注射）：若病情好转（如cTn在24-72 h内较峰值下降>50%，以及左室功能障碍、房室阻滞和心律失常得到改善），则改为口服泼尼松龙，起始1mg/kg，最高80mg/天。在充分监测下逐周减少（每周减少10mg），剂量减少到20mg/天时，需要重新评估。若病情允许，每周减少5mg直至5mg/天，最后从5mg/天起，每周减少1mg。
➤三天未改善诊断为糖皮质激素耐药性ICI相关心肌炎，可使用二线免疫抑制剂进行治疗：吗替麦考酚酯，抗胸腺细胞球蛋白（抗CD3抗体），静脉注射免疫球蛋白（IVIG），血浆置换，托珠单抗，阿巴西普（CTLA-4激动剂），阿仑单抗（抗CD52抗体）和托法替尼，英夫利昔单抗。
➤血流动力学和/或心脏电活动不稳定的患者需收住ICU。
➤ICI相关心肌炎恢复且停用口服激素后，建议通过MDT讨论来评估是否重启ICI治疗。
一项研究观察了cTnI、cTnT和肌酸激酶（CK）在免疫性心肌炎患者的诊断和预后判断中的价值。该研究表明，cTnT与心血管不良事件（MACE）相关，对ICI心肌炎患者的诊断和监测更敏感。
对于肿瘤心脏病学，强调的是成立肿瘤心脏病学单元，以评估权衡抗肿瘤治疗的获益与心血管毒性的风险。
➤肿瘤心脏病学作为心脏病学和肿瘤交叉的新兴学科，对于心内科及肿瘤科医生均是重大挑战。
➤心内科及肿瘤科医生对于心脏病学和肿瘤学交叉内容了解程度尚低，且肿瘤心脏病学较为复杂，要培养出真正意义上的肿瘤心脏病学医生，需要花费大量时间。
✎不同肿瘤药物基线HFA-ICOS评分工具危险分层——纷繁复杂。
✎肿瘤治疗不同危险分层的个体化监测流程——千变万化。
✎CTR-CVT心血管毒性的诊治和管理流程——推陈出新。
✎心血管和化疗药物相互作用——目不暇接。
CO-GPT是通过AI辅助肿瘤心脏病学评估和筛查的大模型，希望通过AI赋能，打破肿瘤心脏病学科发展壁垒。
➤肿瘤心脏病学多学科整合，权衡肿瘤治疗的风险/获益，优化肿瘤和CVD的诊治。
➤强化基线心血管毒性风险分层：加强心血管危险因素的管理，积极推进一级二级预防策略。
➤动态评估：提供个体化心血管监测、随访管理策略。
➤全程管理：在抗肿瘤治疗完成后，重新评估患者的心血管毒性风险，并指导长期监测规划。
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