关键词：分子疗法；重症肌无力；Nat Rev Neurol
自身免疫性疾病研发终于有机会扬眉吐气了。前几年癌症免疫疗法屡屡突破，自身免疫性疾病则似乎萎靡不振；实在隐蔽发展。而重症肌无力（MG）作为典型的抗体介导自身免疫性疾病，成为新药试验田、也成了免疫疗法丰收最多的疾病。近期一篇非常好的综述，总结了针对重症肌无力的分子疗法，也让我们有机会一窥在自身免疫性疾病研发的突破性发展。
MG上一次如此吸引医学科学家的目光，已经是40年前。那时基础免疫学理论已经完善，但临床免疫学远未明了。作为典型的抗体介导自身免疫性疾病，MG及其动物模型EAMG，当仁不让地承担起了探索免疫分子/免疫细胞功能、及其在疾病中作用的重任。但很快，随着一系列传统免疫药物的临床应用，医生科学家的目光转移到了更多发的疾病，如风湿性疾病，欧美科学家则最关注多发性硬化。但随着疾病发病机制的深入，基于作用机制的靶向治疗、尤其是分子免疫疗法，因为作用靶点更精准、疗效也更优、副作用更少而成为新一代免疫治疗的关键策略，MG因其代表性而再次成为研究的关注点。
2024年1月8日，意大利科学家Raffaele Iorio在Nat Rev Neurol发表了一篇重要综述，总结了在分子疗法时代、重症肌无力治疗的新变化【1】。重症肌无力（MG）是一种影响神经肌肉接头、导致肌肉无力和易疲劳的自身免疫疾病。传统治疗方法主要依赖乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮质类固醇和免疫抑制剂，这些治疗策略虽然对大多数MG患者有效，但长期使用可能带来严重的副作用。近年来，分子疗法的出现为MG的治疗带来了革命性的变化，这些治疗方法专门针对MG病理生理过程中的关键蛋白，展现出提高治疗效果、降低副作用的巨大潜力。对于MG的分子机制研究已经展示，MG实际上是一种异质性疾病，包括多种亚型，每种亚型都有不同的抗体和免疫病理机制。所以尽管MG的发病机制总体上是一种T细胞依赖的B细胞介导的自身免疫反应，但实际上针对乙酰胆碱受体（AChR）和肌肉特异性激酶（MuSK）的抗体在病理生理中发挥不同作用。根据致病抗体，MG总体可以分为：AChR抗体阳性MG、MuSK抗体阳性MG、LRP4抗体阳性MG，及血清阴性MG。
不同致病抗体有不完全相同的致病机制。AChR抗体属于 IgG1/IgG3亚型，MuSK抗体属于IgG4亚型，而LRP4抗体属于 IgG1亚型。IgG1抗体可以激活补体，而IgG4不激活补体或诱导抗原内化、而是直接抑制MuSK蛋白与其他蛋白的相互作用。也由此，MuSK 抗体水平与MuSK-MG的疾病严重程度相关，这在AChR-MG中并不明显。基于机制的分子疗法的进展
分子疗法主要包括针对B细胞的生物制剂、补体抑制剂、FcRn拮抗剂和新型分子治疗方法。利妥昔单抗（Rituximab）：作为一种抗B细胞药物，已在多项研究中证明对MG有效。依库珠单抗（Eculizumab）：是首个特定针对补体系统中C5蛋白的药物，已被美国FDA、中国药监局等批准用于治疗全身型型MG。Ravulizumab：是一个长效C5抑制剂，展现出显著的疗效和良好的安全性。Zilucoplan：一种合成大环内酯类C5补体抑制剂，对C5蛋白有强亲和力，对MG患者显示出显著的疗效。2023年10月17日美国FDA批准ZILBRYSQ ® (zilucoplan) 用于治疗抗乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体阳性的成人全身型重症肌无力 (gMG)。FcRn是一种主要表达在内皮细胞、上皮细胞和抗原呈递细胞上的受体，其主要功能是保护IgG免于降解并延长其在血清中的半衰期。FcRn与IgG在酸性pH值下结合，在细胞内囊泡中阻止IgG被降解，并在细胞表面的中性pH值环境下释放IgG，使其重新回到血液循环。FcRn拮抗剂通过与FcRn结合，阻断了FcRn与IgG的正常结合，导致IgG加速降解。在MG的治疗中，这意味着可以特别降低病理性自身免疫抗体（如针对AChR或MuSK的抗体）的水平，从而减轻症状。efgartigimod（艾加莫德），已先后在美国、欧盟、日本和中国等多个国家或地区上市；其中在中国的商品名卫伟迦（再鼎医药所有）。rozanolixizumab，先后在日本、欧盟和美国上市。4）蛋白酶体抑制剂（Proteasome inhibitors）：这类药物通过抑制蛋白酶体的功能，间接减少了病理性抗体的生产。蛋白酶体在调控细胞内蛋白质分解和代谢中发挥重要作用。在MG治疗中，蛋白酶体抑制剂可以减少病理性B细胞的生存率和功能，从而降低特定抗体的水平。针对B细胞的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已在某些血液科恶性肿瘤治疗中显示出前所未有的成效。对于MG，这种方法的潜力在于设计特定的CAR-T细胞来靶向和消灭产生病理性抗体的B细胞。针对特定抗原的嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）疗法是一种新型细胞疗法。这种疗法通过修改T细胞使其能够识别并攻击特定的自身免疫反应中的B细胞。例如，针对MuSK抗体的CAAR-T疗法可以特别有效地治疗MuSK抗体阳性的MG患者。7）靶向BCMA的rCAR-T治疗（B-cell Maturation Antigen-directed mRNA engineered chimeric antigen receptor T-cell）这个被称为Descartes-08的疗法刚刚发布了12个月时的2期临床试验结果【2】，这是一项应用靶向B细胞成熟抗原（BCMA）、基于mRNA工程、嵌合抗原受体T细胞（rCAR-T）疗法（B-cell Maturation Antigen-directed mRNA engineered chimeric antigen receptor T-cell），观察其在全身型重症肌无力症（gMG）患者中的安全性和有效性研究。与既往研究不同，Descartes-08有两个关键的创新点：Descartes-08是一种基于mRNA工程的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法。与传统的基于DNA的CAR-T疗法不同，它不需要淋巴消减化疗，减少了潜在的血液毒性和基因组整合的肿瘤风险。鉴于B细胞成熟抗原（BCMA）是在某些自身免疫疾病中发挥作用的关键分子；所以这种治疗针对的是表达BCMA的长寿浆细胞（LLPCs）和浆细胞样树突细胞（pDCs）。随着新的分子疗法的出现和应用，包括重症肌无力在内的自身免疫性疾病的治疗领域正在经历一场变革。这些治疗方法通过精确靶向自身免疫性疾病病理生理过程中的关键成分，为患者提供了更有效、副作用更低的治疗选择。未来的研究将进一步优化这些治疗方案，为自身免疫性疾病患者提供更加个性化的治疗策略。而这一切的进步，都来源于对疾病发病机制的解释、和对于药物作用机制的理解。再次致敬医生科学家的贡献。【1】 Iorio R. Myasthenia gravis: the changing treatment landscape in the era of molecular therapies. Nat Rev Neurol. 2024 Jan 8. doi: 10.1038/s41582-023-00916-w. Epub ahead of print. PMID: 38191918.【2】 Antozzi C, Guptill J, Bril V, Gamez J, Meuth SG, Nowak RJ, Quan D, Sevilla T, Jouvin MH, Jin J, Karcher K, Ramchandren S, Sun H, Ling L, Zhu Y, Arroyo S; Vivacity-MG Phase 2 Study Group. Safety and Efficacy of Nipocalimab in Patients With Generalized Myasthenia Gravis. Neurology. 2024 Jan 23;102(2):e207937. doi: 10.1212/WNL.0000000000207937. Epub 2023 Dec 21. PMID: 38165333.
声明：
本文只是分享公开的研究论文和其发现，并不代表作者或本公众号的观点；更不能用于临床实践。
为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。
请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。
本期编辑：Dr. Jessica Qu，助理：ChatGPT
“征战重症肌无力”与各位同仁一起，复习重症肌无力的研究进展，探索更优的诊疗策略。
欢迎同仁投稿及分享。
点击👇，阅读更多重症肌无力研究解读
