【模板】Nature：ETS2基因在多种自身免疫性、炎性疾病中的作用及其潜在治疗策略

关键词：自身免疫性疾病；ETS2基因；科研设计模板；Nature

基因型变异是导致特定疾病风险的关键因素。然而，在基因组和表型间建立确切的关联一直以来是个重大的挑战。

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【模板】做基因型与疾病关联研究的五步法；他们据此发表在Nature，你也可以借鉴

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这次分享一篇发表于Nature的论文，提供了对临床医生做课题非常实用的课题设计思路。

近年来，随着人类对免疫和炎症性疾病的认识逐渐加深，研究人员发现了许多与这些疾病相关的基因变异。然而，现有治疗方法的效果有限，且新药研发失败率高，亟需更深入地理解这些疾病的机制。

在这项研究中，研究者通过功能基因组学的方法，揭示了位于21号染色体q22区域（chr21q22）的一个与多种炎症性疾病相关的基因ETS2，及其在调控巨噬细胞炎症反应中的关键作用。

我们一起先睹为快。

研究背景

全球约有5%的人口患有自身免疫或炎症性疾病，这些疾病种类繁多，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎（统称为炎症性肠病，IBD）、牛皮癣、红斑狼疮以及我们经常解读的重症肌无力等。

然而，仅有10%的临床开发药物能最终获批，主要原因是现有药物的疗效不足，反映出我们对疾病机制的理解尚浅。

遗传学研究为揭示这些疾病的机制提供了独特的机会，但将风险变异位点的知识转化为对疾病驱动机制的理解仍面临巨大挑战。

主要结果

chr21q22区域的分子机制

chr21q22区域被称为“基因荒漠”，因其缺乏编码基因而得名，但这一区域包含多个与炎症性疾病相关的风险变异。

通过共定位分析，研究者确认了这一区域的遗传基础，并确定了一个单核细胞/巨噬细胞特异性的增强子。

进一步的研究表明，这个增强子通过调控远端的ETS2基因表达来影响巨噬细胞的炎症反应。

ETS2基因的功能验证

为了验证ETS2基因在炎症反应中的作用，研究者利用CRISPR-Cas9技术删除了位于chr21q22区域的增强子，并在体外培养的原代人类单核细胞中观察其对ETS2表达的影响。

结果显示，删除增强子显著降低了ETS2的表达，并显著抑制了多种炎症相关基因的表达。

ETS2在巨噬细胞炎症反应中的关键作用

ETS2是一种ETS家族转录因子，先前的研究对其在巨噬细胞中的作用存在争议。

研究者的研究表明，ETS2在调控巨噬细胞炎症反应中起着至关重要的作用。

通过基因敲除和过表达实验，研究者发现ETS2能够显著调控多种炎症基因的表达，包括细胞因子、趋化因子和表面受体等。

这些基因的表达在炎症性疾病患者的受损组织中显著上调，提示ETS2在疾病机制中具有重要作用。

代谢重编程与炎症反应

研究者还发现，ETS2通过代谢重编程来调控炎症反应。具体来说，ETS2能够促进糖酵解和三羧酸循环（TCA循环）的代谢产物生成，从而为炎症反应提供能量。通过稳定HIF1α（促红细胞生成素）来促进糖酵解，ETS2能够维持巨噬细胞的炎症状态。

然而，当研究者使用HIF1α稳定剂来恢复糖酵解时，发现其并不能完全恢复ETS2敲除对炎症反应的影响，提示ETS2还通过其他机制来调控炎症。

ETS2的药物靶向潜力

鉴于ETS2在多种炎症性疾病中的关键作用，研究者探讨了其作为药物靶点的潜力。

利用NIH LINCS数据库，研究者筛选了可能调控ETS2活性的药物，发现MEK抑制剂在下调ETS2靶基因方面具有显著效果。

体外和体内实验进一步验证了MEK抑制剂在抑制ETS2介导的炎症反应中的有效性，提示这一途径可能成为治疗炎症性疾病的新策略。

编者按：

1）. 聚焦于非编码区域的遗传研究

许多遗传变异位于非编码区域，这些区域常常被忽视。然而，这些区域可能包含重要的调控元件，如增强子，影响基因表达和疾病机制。

研究者可以借鉴这一思路，通过深入研究非编码区域来发现新的疾病相关基因和调控机制。

2. 多种疾病共享的基因和机制

本研究揭示了一个基因（ETS2）在多种炎症性疾病中的共享机制。

科研者可以通过研究不同疾病之间的共同基因和通路，揭示它们的共同病理机制，从而推动跨疾病的治疗策略开发。

比如，正在研究重症肌无力的同仁，可以快速做一个基因检测，验证重症肌无力患者是否也有这个突变。

3. 功能基因组学的应用

通过结合CRISPR-Cas9基因编辑、ChIP-seq、RNA-seq等多种功能基因组学技术，这项研究揭示了ETS2的具体作用机制。

科研者可以利用这些技术全面研究其他候选基因的功能，揭示其在疾病中的具体作用。

4. 代谢重编程与炎症反应

研究表明，ETS2通过代谢重编程来调控巨噬细胞的炎症反应，这提示代谢调控可能是炎症反应的重要机制之一。

科研者可以进一步探讨代谢途径在其他免疫和炎症性疾病中的作用，以及如何通过代谢调控来干预这些疾病。

5. 药物靶点发现与验证

本研究通过筛选潜在药物并验证其在体外和体内的效果，展示了功能基因组学在药物发现中的应用。

科研者可以借鉴这一方法，筛选和验证其他基因的药物靶点，为临床治疗提供新策略。

6. 跨学科合作

这项研究涉及多领域的合作，包括遗传学、免疫学、代谢学和药理学等。

科研者应鼓励跨学科合作，整合多种研究手段和数据，提升研究的深度和广度。尤其是国自然基金，特别鼓励交叉学科。

7. 临床样本和数据的利用

通过对临床样本的单细胞RNA测序和空间转录组学分析，研究揭示了ETS2在患者组织中的具体表达和作用。

科研者应充分利用临床样本和大数据，进行精准医学研究，揭示个体化疾病机制和治疗策略。

8. 高通量数据分析和验证

研究中使用了大量高通量数据分析，如GWAS共定位分析、eQTL数据和CUT&RUN实验等。

科研者应重视高通量数据的生成和分析，利用这些数据进行全面的基因功能和机制研究。