Nat Microbiol｜王琳淇团队发现宿主脑部葡萄糖诱导真菌性脑膜炎病原体表型耐药并研发了针对性治疗策略

11月前

真菌性脑膜炎是最危险的真菌感染疾病之一，感染致死率可达40%以上。新生隐球菌是真菌性脑膜炎头号病原体，每年导致约20万人死亡。当前治疗隐球菌脑膜炎的唯一杀菌类药物（fungicidal drug）是两性霉素B。该药物对隐球菌具有优秀的体外杀菌活性，但在临床上，隐球菌脑膜炎治疗失败和复发感染时常发生，背后原因不明。

2024年1月15日，中国科学院微生物研究所王琳淇研究团队在Nature Microbiology期刊发表了题为Brain glucose induces tolerance of Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis的研究文章。该研究发现了真菌耐药新类型——宿主驱动的表型耐药 (host-induced antifungal tolerance，由代谢活跃真菌细胞介导且依赖特定宿主因子的诱发)；证明了该耐药类型强烈影响了抗真菌治疗效果，促进了复发感染发生；研发了针对性治疗策略，确定该策略在真菌脑膜炎动物模型中的治疗效果优于临床推荐治疗策略。

在本研究中，研究团队系统性评估了约340种代谢物对两性霉素B杀菌效果的影响，发现葡萄糖可显著诱发新生隐球菌产生对两性霉素B的耐受能力。作者设计了一个原位酶解策略进一步证实了人脑脊液样本（新生隐球菌在脑部的主要定植部位）中的葡萄糖足以诱发新生隐球菌耐受两性霉素B的杀伤。作者鉴定到了葡萄糖抑制效应转录因子Mig1在葡萄糖驱动的药物耐受中发挥着核心作用。动物实验显示，Mig1驱动的隐球菌药物耐受在宿主脑部发生并显著影响了两性霉素B对隐球菌脑膜炎的治疗效果。在机制解析方面，葡萄糖诱导Mig1入核，促进了磷酸肌醇神经酰胺合成，该分子与两性霉素B竞争其靶点麦角甾醇，从而抑制了两性霉素B活性并导致药物耐受发生；确定了磷酸肌醇神经酰胺合成抑制剂金担子素能够消除葡萄糖诱导的真菌耐药（图1）。

金担子素的靶点（磷酸肌醇神经酰胺合成酶）在人体中不存在，具有良好的宿主安全性，并于2007年专利授予于默克公司进行研发，但由于该药物杀菌谱窄（仅对部分真菌有效），未获临床应用。作者发现，金担子素-两性霉素B联合使用在动物模型中对隐球菌脑膜炎具有明显的治疗效果，其给药7天的治愈率显著优于临床推荐的两性霉素B-氟胞嘧啶联药策略（图1）。本研究证明了宿主代谢物可以直接驱动真菌耐药发生，揭示了真菌耐药新类型—宿主驱动的表型耐药；研发了针对性治疗策略，并确定了该策略在隐球菌脑膜炎动物模型中的治疗效果优于临床推荐治疗策略，具有重要临床应用价值。