Cell Metab | 激活下丘脑中特定的神经元可增加小鼠的寿命

近年来，已有研究开始发现身体器官之间的通信线路是衰老的关键调节因素。当这些通信线路畅通时，身体的各个器官和系统就能很好地协同工作。但随着年龄的增长，通信线路会退化，器官无法获得正常运作所需的分子和电子信息。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠身上发现了一条连接大脑和身体脂肪组织的关键通信途径，它是一个反馈回路，似乎对整个身体的能量生产至关重要。这一发现表明，这一反馈回路的逐渐衰退是导致健康问题不断增加的原因，而这些健康问题是自然衰老的典型表现。它对在未来开发延长这一反馈回路的维持时间从而减缓衰老带来的影响的干预措施具有重要意义。相关研究结果于2024年1月8日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication”。

这些作者在大脑的下丘脑中发现了一组特定的神经元，当它们活跃时，会向身体脂肪组织发出释放能量的信号。他们利用遗传和分子方法对经过编程后在达到一定年龄后会让这种通信途径持续开启的小鼠进行了研究。他们发现，这些小鼠比在正常衰老过程中这种相同的通信途径逐渐减慢的小鼠更活跃，表现出延缓衰老的迹象，而且寿命更长。

论文通讯作者、华盛顿大学发育生物学系教授Shin-ichiro Imai博士说，“我们展示了一种通过操纵大脑的一个重要部分来延缓小鼠衰老和延长健康寿命的方法。在哺乳动物身上显示出这种效果是对该领域的重要贡献；过去以这种方式显示延长寿命的研究工作都是在线虫和果蝇等不太复杂的生物身上进行的。”

这些特定的神经元位于大脑中一个名为下丘脑背内侧核（dorsomedial hypothalamus）的部位，能产生一种重要的蛋白---Ppp1r17。当这种蛋白出现在细胞核中时，这些神经元就会活跃起来，刺激交感神经系统，从而控制人体的战斗或逃跑反应。

众所周知，战斗或逃跑反应会对全身产生广泛影响，包括导致心率加快和消化减慢。这些作者发现，作为这种反应的一部分，下丘脑中的这些神经元引发了一连串事件，触发了支配储存在皮下和腹部的白色脂肪组织（一种脂肪组织）的神经元。被激活的白色脂肪组织会向血液中释放脂肪酸，这些脂肪酸可用来为体力活动提供能量。被激活的白色脂肪组织还会释放出另一种重要的蛋白---一种名为“ENAMPT”的酶，这种酶会返回到下丘脑，让大脑为它的功能提供燃料。

这个反馈回路对于为身体和大脑提供燃料至关重要，但随着时间的推移，它的作用会逐渐减弱。这些作者发现，随着年龄的增长，蛋白Ppp1r17往往会离开这些神经元的细胞核，当这种情况发生时，下丘脑中的这些神经元发出的信号就会减弱。随着使用的减少，整个白色脂肪组织的神经系统线路逐渐收缩，曾经紧密相连的神经网络变得稀疏。白色脂肪组织不再接收到那么多释放脂肪酸和ENAMPT的信号，从而导致脂肪堆积、体重增加以及为大脑和其他组织提供的能量减少。

图片来自Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2023.12.011。

包括论文第一作者 Kyohei Tokizane 博士在内，这些作者发现，当他们在老龄小鼠身上使用遗传方法使 Ppp1r17 保持在下丘脑中的这些神经元的细胞核内时，这些小鼠比对照组小鼠更活跃---跑轮子的次数增加，寿命也更长。他们还利用一种技术直接激活了老龄小鼠下丘脑中的这些特定神经元，并观察到了类似的抗衰老效果。

一般来说，实验室小鼠的高端寿命约为 900 到 1000 天，即 2.5 年左右。在这项新的研究中，所有正常衰老的对照组小鼠都在 1000 天时死亡。那些接受干预以维持这个大脑-白色脂肪组织反馈回路的小鼠比对照组小鼠多活了 60 到 70 天。这意味着寿命延长了约 7%。对于人来说，75 岁的寿命延长 7% 相当于多活 5 年。这些接受干预的小鼠也更活跃，而且在晚年看起来更年轻---皮毛更厚、更有光泽，这表明它们也有更多的时间获得更好的健康。

他们正在研究的一种方法是给小鼠补充ENAMPT，这种由白色脂肪组织产生的酶会返回大脑，为下丘脑等组织提供能量。当白色脂肪组织将这种酶释放到血液中时，它被包裹在称为胞外囊泡的小区室中，其中胞外囊泡可以从血液中收集和分离出来。

Imai说，“我们可以设想一种可能的抗衰老疗法，它涉及以多种方递送eNAMPT。我们已证实，通过胞外囊泡给送eNAMPT 可以提高下丘脑中的细胞能量水平，延长小鼠的寿命。我们期待着继续研究如何维持大脑和身体脂肪组织之间的这个关键的反馈环路，希望能延长健康和寿命。”

参考资料：

Kyohei Tokizane et al. DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2023.12.011.

Life span increases in mice when specific brain cells are activated
https://medicine.wustl.edu/news/life-span-increases-in-mice-when-specific-brain-cells-are-activated/