Nat Commun | 巴克衰老研究所新研究揭示饮食限制减缓大脑老化和延长寿命的原因

众所周知，限制卡路里可以改善健康和延长寿命，但如何做到这一点，尤其是如何保护大脑，在很大程度上仍然是个谜。在一项新的研究中，来自美国南加州大学和巴克老龄化研究所的研究人员发现了一个名为 OXR1 的基因的作用，它是限制饮食延长寿命所必需的，也是大脑健康老化所必需的。相关研究结果于2024年1月11日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction”。

论文第一作者、巴克老龄化研究所博士后Kenneth Wilson博士说，“当人们限制进食量时，他们通常认为这可能会影响消化道或脂肪堆积，但不一定会影响大脑。事实证明，OXR1是一个对大脑非常重要的基因。”

这些作者还展示了饮食限制如何延缓衰老和减缓神经退行性疾病进展的详细细胞机制。这项在果蝇和人类细胞中完成的研究还确定了延缓衰老和与年龄相关的神经退行性疾病的潜在治疗靶标。

论文共同通讯作者、巴克老龄化研究所的Lisa Ellerby教授说，“我们发现了一种神经元特异性反应，它介导了饮食限制对神经的保护作用。间歇性禁食或卡路里限制等限制营养的策略可能会提高这个基因的水平，从而介导其保护作用。该基因是一种重要的大脑复原因子，可防止衰老和神经系统疾病。”

了解对饮食限制反应的差异性

科学家们之前已展示了通过限制饮食改善寿命和健康寿命的机制，但不同个体和不同组织对卡路里减少的反应存在很大差异，显然还有许多尚未发现的过程在起作用。启动这个项目的目的是了解为什么不同的人对饮食的反应不同。

这些作者首先扫描了约 200种具有不同遗传背景的果蝇。他们用两种不同的饮食---一种是正常饮食，另一种是饮食限制（只有正常营养的 10%）---饲养这些果蝇。他们确定了五个基因，这些基因具有特定的变异，在限制饮食的情况下会对寿命产生显著影响。其中，两个基因在人类遗传学中有对应关系。

这些作者选择了一个基因进行深入研究，该基因在果蝇中被称为“mustard（mtd）”，在人类和小鼠中被称为“OXR1（Oxidation Resistance 1）”。该基因保护细胞免受氧化损伤，但该基因的作用机制尚不清楚。人类缺失 OXR1 会导致严重的神经系统缺陷和过早死亡。在小鼠肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）模型中，额外的 OXR1 能提高小鼠的存活率。

大脑衰老、神经变性和寿命之间的联系

为了弄清一个在神经元中活跃的基因如何影响整体寿命，这些作者进行了一系列深入测试。他们发现，OXR1会影响一种名为retromer的复合体，其中这种复合体是一组回收细胞蛋白和脂质所必需的蛋白。

Wilson说，“retromer是神经元中的一个重要机制，因为它决定了所有进入细胞的蛋白的命运。”Retromer功能障碍与与年龄相关的神经退行性疾病有关，这些疾病可以通过饮食限制来保护，特别是阿尔茨海默病和帕金森病。

图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44343-3。

总之，他们的研究结果讲述了饮食限制如何通过 mtd/OXR1 在维持 retromer 方面的作用来延缓大脑衰老。

论文共同通讯作者、巴克老龄化研究所的Pankaj Kapahi说，“这项新的研究表明，当营养物有限时，参与细胞蛋白再利用的retromer通路在保护神经元方面发挥着关键作用。”他们发现，mtd/OXR1能保留retromer功能，是饮食限制条件下的神经元功能、大脑健康老化和寿命延长所必需的。

Wilson说，“饮食正在影响这一基因。吃得少，实际上就加强了蛋白在细胞中正确分选的机制，因为细胞正在增强OXR1的表达。”

这些作者还发现，增强果蝇体内的 mtd 会延长它们的寿命，这让他们推测，在人类体内，OXR1 的过量表达可能有助于延长寿命。Ellerby说，“我们下一步要做的就是找出能在衰老过程中提高OXR1水平的特定化合物，以延缓大脑衰老。”

Wilson说，“希望我们能从中进一步了解大脑退化的原因。饮食会影响人体内的所有过程。我认为这项研究支持了人们遵循健康饮食的努力，因为你所吃的东西会比你所知道的影响更大。”

参考资料：

Kenneth A. Wilson et al. OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44343-3.

Buck Scientists Identify How Dietary Restriction Slows Brain Aging & Increases Lifespan
https://www.buckinstitute.org/news/buck-scientists-identify-how-dietary-restriction-slows-brain-aging-increases-lifespan/