郑刚教授：2023年世界十项顶级临床试验
临床指南的制定依赖于重要的临床试验结果，在当今信息时代，每年发布的临床试验众多。重要的临床试验结果可以预示将来某些指南可能会修改、某种治疗方法可能会获得广泛应用，某种药物可能会获得推荐。2023年在全球各大心血管年会发布了几百个重量级心血管临床试验的结果，如何识别这些公布的临床试验结果对医生的影响，是否会影响指南更新。美国医学会根据2023年官网读者关注程度和游览数量评出了2023年世界十项顶级临床试验。本文将美国医学会评出的2023年顶级临床试验简介给大家。
作者：郑刚 泰达国际心血管病医院
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LODESTAR试验[1]（瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗成人冠状动脉疾病的比较）
LODESTAR试验比较了瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗成人冠状动脉疾病的长期疗效和安全性。
本试验入选了4 400名患有冠状动脉疾病的成年人（年龄≥19岁）。参与者被分配接受瑞舒伐他汀（n=2 204）或阿托伐他汀（n=2 196）治疗，采用2×2析因随机化。
主要转归指标：主要转归为三年综合性全因死亡、心肌梗死（MI）、卒中或任何冠状动脉血运重建。
次要结果是安全性终点：新发糖尿病；因心力衰竭入院；深静脉血栓形成或肺血栓栓塞；血管内血运重建治疗外周动脉疾病；主动脉介入或手术；终末期肾病；因不耐受而停用研究药物；白内障手术；以及实验室检测到的异常组合。
研究结果显示，在患有冠状动脉疾病的成年人中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在三年时对全因死亡、MI、卒中或任何冠状动脉血运重建的综合结果显示出相当的疗效。与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀与较低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相关，但应注意新发糖尿病风险。
CLEAR Outcomes试验[2]（他汀类药物不耐受患者的Bempedoic acid与心血管结局）
Bempedoic acid是一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，可降低LDL-C水平，并与肌肉相关不良事件的低发生率有关；其对心血管结果的影响仍不确定。
CLEAR Outcomes试验将13 970例患者随机分组；6 992人被分配到Bempedoic acid组，6 978人被分配给安慰剂组。中位随访时间为40.6个月。
两组基线时的平均LDL-C水平均为139.0 mg/dl，6个月后，Bempedoic acid组的LDL-C水平下降幅度大于安慰剂组的29.2 mg/dl；观察到的百分比减少的差异为21.1%，有利于Bempedoic acid。研究结果显示，在他汀类药物不耐受患者中，贝培多酸治疗可降低主要心血管不良事件（心血管原因死亡、非致命性MI、非致命中风或冠状动脉血运重建）的风险。
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ACC 重磅 | CLEAR Outcomes试验结果发布，Bempedoic acid可改善他汀不耐受患者的预后
ESC 2023丨CLEAR OUTCOMES试验再分析结果发布，Bempedoic acid可降低长期心血管事件风险且对血糖无不良影响
BIOVASC 试验[3]（急性冠状动脉综合征和多血管冠状动脉疾病患者的即时与分期完全血运重建：一项前瞻性、开放标签、非劣效性随机试验）
在急性冠状动脉综合征（ACS）和多支冠状动脉疾病患者中，通过PCI进行完全血运重建与改善临床结果相关。
BIOVASC试验是一项前瞻性、开放标签、非劣效性的随机试验，研究在比利时、意大利、荷兰和西班牙的29家医院进行。纳入了18~85岁的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或非ST段抬高（NSTEMI）的ACS和多血管（即，根据视觉估计或冠状动脉生理学阳性测试，两条或两条以上直径为2.5 mm或以上且狭窄≥70%的冠状动脉）冠状动脉疾病患者，其病因病变可明确识别。764名患者（中位年龄65.7岁和598名[78.3%]男性）被随机分配到立即完全血运重建组，761名患者被纳入分期完全血运重建组，并纳入意向治疗人群。
研究结果显示，在ACS和多血管疾病患者中，就主要综合结果而言，立即完全血运重建并不劣于分期完全血运，并且与MI和计划外缺血驱动的血运重建的减少有关。
相关链接：
BIOVASC试验 & RENOVATE试验，看PCI治疗策略新进展 | ACC 2023
ELAN试验[4-5]（心房颤动缺血性卒中后患者直接口服抗凝剂的早期和晚期启动：一项国际、多中心、随机对照、双臂、开放、评估者盲法试验）
直接口服抗凝剂（DOAC）在预防心房颤动（AF）患者缺血性卒中方面非常有效。然而，目前尚不清楚急性缺血性卒中（AIS）后应多久开始治疗。早期开始可能会降低早期复发的风险，但同时也可能会增加出血并发症风险。
ELAN试验在与AF相关的AIS患者中，评估早期启动DOAC与基于指南的晚期启动的安全性和有效性。对2013名参与者进行1:1的随机分组，以早期（n=1006）和晚期（n=1007）启动DOAC。
研究结果显示，主要结果是随机分组后30±3天出现症状性颅内出血、严重颅外出血、复发性缺血性卒中、全身性栓塞或血管死亡的复合结果。次要结果包括30±3和90±7天时主要结果的个体组成部分以及90±7天后的功能状态。ELAN将评估在神经影像学选择的因AF而患有AIS的患者中，早期使用DOAC抗凝治疗与晚期基于指南的治疗相比，在安全性和有效性结果方面是否存在临床重要差异。
结果显示，30天内两组分别有29人（2.9%）和41人（4.1%）发生主要终点事件，分别有14人（1.4%）和25人（2.5%）在30天内发生复发性缺血性卒中（OR, 0.57，90天内分别为18人（1.9%）和30人（3.1%）（OR, 0.60）。30天内，两组中各有2人（0.2%）发生症状性颅内出血。
ELAN试验结果提示，对于新诊断为房颤的急性缺血性卒中患者，早期使用DOAC是安全的，主要复合终点发生率较低，复发性缺血性卒中和全身栓塞的风险也较低。因此，对于有DOAC适应证的患者，早期治疗是合理的。
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NOAH-AFNET 6试验[6]（艾多沙班对心房高频率发作患者的抗凝治疗）
SELECT试验[7]（非糖尿病肥胖患者的司美格鲁肽和心血管结果）
司美格鲁肽（semaglutide）是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，已被证明可以降低糖尿病患者发生心血管不良事件的风险。在没有糖尿病的情况下，司美格鲁肽是否能降低与超重和肥胖相关的心血管风险尚不清楚。
SELECT试验是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的优越性试验中，招募了45岁或45岁以上的患者，这些患者之前患有心血管疾病，体重指数≥27kg/m2，但没有糖尿病病史。患者按1:1的比例随机分配，每周皮下注射一次剂量为2.4 mg的司美格鲁肽或安慰剂。在首次事件时间分析中，主要心血管终点是心血管原因死亡、非致命性MI或非致命性卒中的综合结果。还对安全性进行了评估。
研究共有17 604名患者入选；8 803名患者被分配接受司美格鲁肽治疗，8 801名患者被安排接受安慰剂治疗。司美格鲁肽或安慰剂暴露的平均（±SD）持续时间为34.2±13.7个月，随访的平均持续时间为39.8±9.4个月。
研究结果显示，在既往有心血管疾病、超重或肥胖但无糖尿病的患者中，每周皮下注射2.4 mg的司美格鲁肽在平均随访39.8个月时，在降低心血管原因、非致命性MI或非致命性卒中的死亡发生率方面优于安慰剂。
RENOVATE-COMPLEX-PCI试验[8]（血管内成像引导或血管造影引导的复杂PCI）
在复杂冠状动脉病变患者中，与血管造影术引导的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的结果相比，血管内成像引导的PCI治疗后的临床结果数据有限。
RENOVATE-COMPLEX-PCI试验是一项前瞻性、多中心、开放标签试验，在研究中，复杂冠状动脉病变患者以2:1的比例随机分配至患有接受血管内成像引导的PCI组或血管造影术引导的PCI组。在血管内成像组中，在血管内超声检查和光学相干断层扫描之间的选择由操作者自行决定。主要终点是心脏原因死亡、靶血管相关MI或临床驱动的靶血管血运重建的复合终点。研究还对安全性进行了评估。
共有1 639名患者接受了随机分组，其中1 092名患者接受血管内成像引导的PCI，547名患者接受血管造影引导的PCI。研究结果显示，在复杂冠状动脉病变的患者中，血管内成像引导的PCI比血管造影术引导的PCI导致心脏原因、靶血管相关MI或临床驱动的靶血管血运重建的复合死亡风险更低。
ARTESIA试验[9]（阿哌沙班预防亚临床AF卒中）
亚临床AF持续时间短，无症状，通常只能通过起搏器或除颤器的长期连续监测才能检测到。亚临床AF与卒中风险增加的相关系数为2.5；然而，口服抗凝治疗的益处并不确定。ARTESIA试验对亚临床AF患者进行了一项持续6分钟至24小时的试验。
在双盲、双模拟设计中，患者被随机分配接受阿哌沙班，剂量为5 mg，每日两次（必要时为2.5 mg，每日二次）或阿司匹林，剂量为81 mg，每日一次。如果亚临床AF持续时间超过24小时或出现临床AF，则停止试验药物并开始抗凝治疗。
主要疗效结果，卒中或全身性栓塞，在意向治疗人群（所有接受随机化的患者）中进行评估；主要安全性结果，即大出血，在接受治疗的人群中进行评估（所有随机分组并接受至少一剂指定试验药物的患者，在因任何原因永久停止试验药物后5天进行随访审查）。纳入了4012名患者，研究结果显示，在亚临床AF患者中，阿哌沙班比阿司匹林导致卒中或全身栓塞的风险更低，但发生大出血的风险更高。
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AHA 2023｜房颤领域多项重要研究结果亮相，房颤诊疗再添新证！
ATTRibute-CM试验[10]（口服治疗转甲状腺素相关淀粉样心肌病）
由于认识的提高、准确的诊断工具、强大的预后和伴随生物标志物的开发，以及创新药物的不断涌现，系统性淀粉样变性的护理得到了显著改善，轻链（AL）和转甲状腺素（ATTR）淀粉样变性2/3期研究也得出了结果。有效药物的空前可用性引发了各个医学专业的极大兴趣，尤其是心脏病专家，他们现在正以非凡的速度认识到心脏淀粉样变性。在所有淀粉样变性转诊中心，我们观察到野生型转甲状腺素（ATTRwt）心肌病的患病率显著增加，这正成为心脏淀粉样变性最常见的形式。ATTRibute-CM试验证实了口服治疗经甲状腺素相关淀粉样心肌病。
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ESC 2023 | ATTRibute-CM Ⅲ期试验：Acoramidis有潜力成为治疗ATTR-CM安全且有效的替代药物
ATTRibute-CM Ⅲ期试验顶线结果发布，Acoramidis可改善转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者结局
AZAALEA-TIMI 71试验[11]（一项多中心、随机、对照研究评估两种盲剂量Abelacimab与开放标签利伐沙班对AF患者的安全性和耐受性
AZAALEA-TIMI 71试验是一项多中心、随机、对照试验，研究评估了两种盲剂量Abelacimab与开放标签利伐沙班对AF患者的安全性和耐受性。由于凝血因子 XI/XIa 抑制剂Abelacimab显著减少了出血并发症，AZALEA-TIMI 71 研究提前终止。
AZALEA-TIMI 71 研究招募了来自北美、欧洲和亚洲 95 个中心的 1 287 名患者，在终止前进行了平均 21个月的随访。随机分配到利伐沙班组的患者每天口服20 mg，而随机分配到Abelacimab组的患者只需要每月皮下注射 150 mg 或90 mg。
研究显示，在3个月时，Abelacimab 150mg组和Abelacimab 90mg组的XI因子抑制率均超过95%。Abelacimab 150mg组和Abelacimab 90mg组与主要终点事件风险显著和高度显著降低相关，分别降低67%和77%。与利伐沙班组相比，Abelacimab 150mg组和Abelacimab 90mg组大出血风险分别降低了74%和81%。胃道出血是利伐沙班组的主要大出血类型，Abelacimab组几乎无胃肠道出血风险。各治疗组颅内出血均不常见，且发生率相似。
Abelacimab是一种高度选择性的全人源单克隆抗体，具有针对凝血因子XI 和XIa的双重抑制作用。2年前阿贝拉昔单抗预防深静脉血栓的 ANT-005 TKA研究发布在《新英格兰医学杂志》，患者只需要术后注射一针便可有效预防深静脉血栓且出血副作用很低。阿贝拉昔单抗已获得美国FDA的快速通道指定，可用于预防AF患者卒中和全身性栓塞。
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AHA 2023｜房颤领域多项重要研究结果亮相，房颤诊疗再添新证！
从美国医学会根据2023年官网读者关注程度和游览数量评出了2023年世界十项顶级临床试验来看，对AF的临床研究占了4项（ELAN试验、NOAH-AFNET 6试验、ARTESIA试验和AZAALEA-TIMI 71试验）；其次仍然是血脂（LODESTAR试验和CLEAR Outcomes试验）和心脏的介入治疗（BIOVASC试验和RENOVATE-COMPLEX-PCI试验）。不出所料，2023年的神药胰高血糖素样肽（GLP-1）1受体激动剂司美格鲁肽（SELECT试验）榜上有名。意料不到的是治疗转甲状腺素相关淀粉样心肌病的药物也引起学者们的重视。
郑刚 教授
•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
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