先诺欣II/III期临床研究登《新英格兰医学杂志》，成为首款证据链完整的国产3CL抗新冠药
2024年1月14日，国家卫生健康委员会在新闻发布会上指出，受到国外JN.1变异株持续输入、国内流感活动减少以及人群免疫水平下降等多重因素的影响，预计新冠病毒感染疫情可能在本月出现回升，JN.1变异株有可能成为我国的主要流行株[1]。2024年1月17日，北京市疾病预防控制中心发布消息称，北京市JN.1变异株占比逐渐增加，新冠疫情呈逐步上升趋势[2]。
早在1月11号，世界卫生组织报告指出，由于假期聚集和JN.1变异株等因素，2023年12月全球新冠病毒病例加速蔓延。与2023年11月相比，12月全球感染新冠病毒的住院和重症监护病例分别增长42%和62%。尽管新冠疫情不再是“全球卫生紧急事件”，但新冠病毒仍在传播、变异和夺取生命[3]。据报道，随着JN.1变种病毒的快速传播，美国目前的新冠病毒感染水平已达到新冠疫情爆发以来的第二高水平[4]。东南亚多国因新冠病例激增，重新鼓励口罩佩戴，新加坡甚至重启方舱医院[5]。
为了应对可能的新冠疫情反弹，抗新冠病毒药物的临床研究在不断推进中。2024年 1月18日，具有自主知识产权的国产口服3CL蛋白酶靶点抗新冠病毒口服小分子创新药-先诺欣®（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）Ⅱ/Ⅲ期临床研究发表在国际顶级医学期刊The New England Journal of Medicine（简称NEJM，影响因子：158.5）[6]，成为首个拥有完整证据链的国产3CL抗新冠药物。
图 1 《The New England Journal of Medicine》发表截图
研究设计：35 家中心、1208例患者、
2022 年国内主流毒株
该研究采用了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的设计，旨在评估先诺特韦/利托那韦在轻至中度COVID-19成年患者中的有效性和安全性。该研究涵盖了中国35家中心的1208例有症状的轻中度成年患者，纳入了2022年国内主要流行的奥密克戎变异株，确保了其结果的广泛适用性和现实世界的相关性，为先诺特韦/利托那韦的临床应用提供了全面且客观的科学支持。研究设计如图2。
图 2 筛选、随机分组和29天随访
研究人群：轻中度门诊患者，大约一半的患者至少有一种高危风险因素
（1）研究入组时间为2022年8月19日至2022年12月16日，覆盖奥密克戎包括BA.5.2、BF.7和XBB.1.4在内的主要变异毒株，其中BA.5.2为主要变异株，占比为24%；
（2）入组患者均为轻至中度新冠症状的成年门诊患者；
（3）在随机分组后，纳入全分析集的受试者共1139例，其中至少有一种重症高风险受试者占比53.5%；1007例受试者纳入主要分析集（mITT1），其中先诺特韦/利托那韦组504例，安慰剂组503例。
备注：1. 全分析集包括所有经过随机分组并至少接受了一剂试验药物或安慰剂的患者
2. 改良意向治疗（mITT）受试者：至少接收过一剂试验药物或安慰剂的所有患者，并通过RT-PCR确诊SARS-CoV-2感染，无流感病毒感染，基线时至少有一种新冠相关症状，以及至少一次基线后访视
3. mITT1 ：即在改良意向治疗（mITT）受试者中，新冠感染症状出现后 72 小时内接受治疗的受试者
研究结果：显著缩短症状恢复时间、
快速降低病毒载量，安全可耐受
一、显著缩短症状恢复时间
主要研究终点显示，在mITT1人群中，先诺特韦/利托那韦组可显著缩短11种症状持续恢复时间。先诺特韦/利托那韦组和安慰剂组分别为180.1小时和216.0小时（7天 vs. 9天），中位差值为35.8小时。亚组分析结果显示，在伴有至少一项重症高风险因素患者亚组，先诺特韦/利托那韦组疗效更为显著,中位差值为60.4小时。
图 3 在mITT1人群中，11个目标COVID-19症状持续恢复的时间
次要研究终点显示，在mITT1人群中,与安慰剂组相比，先诺特韦/利托那韦组显著缩短11种新冠感染症状评分达到≤1分的时间（120.4小时vs. 168.3小时），中位差值为 47.9小时，提示先诺特韦治疗可使患者尽早恢复正常生活。亚组分析结果显示，在症状出现48小时内用药的患者，先诺特韦/利托那韦组疗效更显著，11种症状持续缓解时间更短，提示越早使用先诺特韦/利托那韦抗病毒治疗疗效则越佳。
二、显著降低病毒载量
先诺特韦/利托那韦可显著降低病毒载量。对比安慰剂组，先诺特韦/利托那韦组患者病毒载量从第1天开始逐渐下降，在第5天时差值最为明显，为-1.51 log10 拷贝/mL（96.9%）；症状出现48小时内用药患者病毒载量下降差值更大，差异达-1.74 log10拷贝/mL（98.2%），提示越早使用先诺特韦/利托那韦治疗，病毒载量下降越多。
图 4 症状出现后72小时内接受治疗的患者病毒载量随时间的变化
三、良好的安全性和耐受性
在安全性方面，先诺特韦/利托那韦同样表现优异。尽管治疗组的不良事件发生率略高于安慰剂组（29.0%vs.21.6%），但不良事件均为轻度或中度，且研究中未发生严重不良事件，表明先诺特韦/利托那韦在有效抗病毒的同时，具有良好的安全性和耐受性。
表1 治疗或随访期间出现的不良事件（安全人群）
备注：安全性人群包括所有至少接受了一剂试验药物或安慰剂的患者，根据实际治疗原则进行分析。在第29天或之前发生的事件被纳入了分析。
四、不同亚组患者均有明显获益
研究还特别关注了具有不同风险因素的患者群体，包括年龄、性别、基础疾病和疫苗接种状态等。结果显示，先诺特韦/利托那韦在这些不同风险因素的患者中均显示出良好的疗效，这为临床实践中针对不同患者群体的个体化治疗提供了科学依据。
表2在亚组分析中，COVID-19症状持续恢复的时间
五、潜在的广谱抗新冠病毒活性
随着病毒的不断变异，新的变异株对现有治疗方案的挑战日益增加。先诺特韦/利托那韦作为一种针对病毒3CL蛋白酶的抑制剂，其作用机制使其具有潜在的广谱抗病毒活性。尽管本研究主要针对Omicron变异株，但先诺特韦/利托那韦的这一特性使其在未来面对新的病毒变异时仍具有应用潜力。
前期成果：高选择性抑制3CL酶，疗效安全俱佳
先诺特韦/利托那韦作为高选择性3CL蛋白酶抑制剂，临床前研究证实可有效抑制新冠病毒；I期临床试验进一步验证实其抗病毒作用及症状改善显著，安全性良好。
临床前：2023年10月发表于Nature Communications的临床前研究结果显示，先诺特韦对3CL蛋白酶具有强抑制活性，可广谱抑制不同新冠病毒的变异株，联合利托那韦可有效抑制肺部和脑部病毒复制，体内表现出良好的药代动力学和安全性，体内外安全性评价试验中未发现遗传学毒性[7]。
I期临床：2023年9月发表于European Journal of Pharmaceutical Sciences的首次人体研究结果显示，先诺特韦良好的安全性和耐受性，以及良好的药代动力学特征。先诺特韦联合利托那韦可显著降低其血浆清除率，提高先诺特韦的血药浓度，使其成为进一步临床开发的有希望的候选药物[8]。
Ib期临床：2023年7月发表于Lancet Regional Health-Western Pacific 的IB期临床结果显示，与安慰剂相比，先诺特韦联合利托那韦组明显缩短症状持续恢复中位时间，并且可迅速降低病毒载量，先诺特韦联合利托那韦安全与耐受性良好[9]。
研究结论
先诺特韦/利托那韦为全球抗击COVID-19提供了新的希望。这一治疗方案不仅能够显著缩短症状恢复时间、降低病毒载量，而且在安全性和耐受性方面也表现良好。随着全球对COVID-19的持续关注，先诺特韦/利托那韦的应用将为患者带来更多的康复机会，为可能到来的新冠病毒感染疫情提供了新的治疗策略。
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
编辑 | 邢亚琳
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