甘油三酯再思考：高甘油三酯血症是心血管疾病的必要治疗靶点吗？

血脂异常特征包括LDL-C和TG水平高以及HDL-C水平低，与ASCVD密切相关。高循环LDL-C水平是冠状动脉疾病（CAD）的致病危险因素。

尽管使用他汀类药物、依折麦布（或其组合）或PCSK9抑制剂降低LDL-C可降低心血管事件风险，但研究表明，血脂异常患者仍存在大量残余心血管疾病（CVD）风险。这种残余风险归可因于特定风险水平下LDL-C降幅不足、HDL-C水平低和/或TG水平高。此外，有学者指出LDL-C不是致动脉粥样硬化负荷的唯一决定因素，非脂质因素（如动脉粥样硬化斑块炎症）会导致残余风险。

TG可能增加残余动脉粥样硬化风险。PESA研究表明，在轻中度CVD风险个体中，HTG与亚临床动脉粥样硬化和血管炎症有关。这些发现也在LDL-C水平正常的个体中得到验证。在近期的一篇综述中，Vallejo-Vaz等人认为，较高的TG水平是CVD危险因素，高TG患者可能受益于强化降脂治疗。但关于TG的数据仍然不足。

HTG可由TG生成增加、富含TG的脂蛋白（TRL）的加工和分解代谢异常以及TG清除率降低引起。持续性HTG定义为经过4-12周的生活方式调整、有指征时使用他汀类药物最大耐受剂量的稳定剂量以及适当管理继发性病因后，TG水平仍≥175 mg/dL。

由于其非极性，TG不溶于水，但需要通过形成脂蛋白（Lp）来促进转运。TG含量是Lp颗粒密度的重要决定因素，即TG含量越高，Lp的密度越低（图1）。

图1 血浆中的脂肪转运蛋白和甘油三酯的脂解级联反应

注：脂蛋白密度分类、大小和核心脂质成分：黄色表示胆固醇，白色表示TG。VLDL，极低密度脂蛋白；IDL，中密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白。

在临床化学中，初始血脂谱可评估血浆总胆固醇和TG。由于血浆中大部分胆固醇以LDL的形式转运，因此血浆总胆固醇与LDL-C水平密切相关。相反，血浆总TG代表空腹血浆中VLDL、IDL和LDL中TG成分的总和。因此，血浆TG水平升高可能是由于这些颗粒中含有过量的TG。载脂蛋白B（ApoB）是VLDL、IDL和LDL的单分子成分。因此，ApoB覆盖了TRL和LDL，反映了颗粒总数，而与TG含量无关。生理上乳糜微粒只存在于餐后血浆中。

TRL是空腹状态下最大的脂蛋白颗粒，具有高度的异质性，在大小、密度、成分和相关CVD风险方面存在差异。通过包括LDL受体、LDL受体样蛋白[LRP]和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖受体介导的摄取从循环中清除TRL残留物。因此，酶水解途径主要决定血浆TG水平，总TG检测代表不同Lp类别转运的TG。

在dal-OUTCOMES试验中，15817名接受他汀类药物治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者被随机分配接受dalcetrapib（一种胆固醇酯转运蛋白抑制剂）或安慰剂治疗，中位随访时间为31个月。虽然未发现dalcetrapib的益处，但随着空腹基线TG的增加，观察到长期CVD风险显著增加。在MIRACL研究中，1501名ACS患者被随机分配接受阿托伐他汀（80 mg/天）或安慰剂治疗，随访16周。结果显示，阿托伐他汀显著降低了主要终点事件发生率。亚组分析显示，高空腹TG水平与CVD风险显著相关。

在dal-OUTCOMES和MIRACL试验中，TG水平与CVD风险之间的关系独立于LDL-C水平。这表明在ACS中，高LDL-C和TG水平与心血管事件的发生密切相关。早期定量血管造影检查显示，TG水平与动脉粥样硬化负荷显著相关，强度与LDL-C相似。

近期一项血管造影研究比较了ACS患者和稳定性CAD患者的血脂水平，结果显示ACS患者的HDL-C水平显著低于稳定性冠心病患者。

ESC指南认为血浆TG水平升高与ASCVD风险增加有关，但在调整非HDL-C（所有含ApoB的Lp总浓度的估计值）后，这种关联不再存在。由于TG不是一个独特的脂蛋白密度类别，因此高TG水平不太可能是ASCVD的致病危险因素。相反，III型高脂血症（异常脂蛋白血症）中IDL等单密度类别水平升高于ASCVD存在因果庴。然而，它们不是常规实践中血脂谱评估的一部分。

决定Lp穿透到动脉壁的一个重要参数是颗粒直径（图2）。TG不会直接进入内膜。然而，TG可以被大多数细胞降解，进入动脉壁后迅速代谢。乳糜微粒和VLDL颗粒太大，无法穿过内皮屏障进入内膜。这降低了其致动脉粥样硬化的潜力。

图2 颗粒直径和动脉壁穿透力

较小的TRL残余物可以穿过内皮层并到达动脉内膜，并选择性地与结缔组织基质结合。含TG的乳糜微粒、VLDL残余物和IDL与动脉壁相互作用并可能引起动脉粥样硬化，但简略变量“TG血浆水平”作为 ASCVD 风险的标志物过于简单。

TG升高可以是原发性或继发性。在临床实践中，继发性HTG最常见的原因之一是2型糖尿病的胰岛素抵抗。高TG水平是代谢综合征的原因之一，与非酒精性脂肪性肝病中动脉粥样硬化的发展有关，其中TG和残余物起着重要作用。

指南指出，孟德尔随机化研究对血浆TG与CAD风险之间的关联可能是因果关系提出质疑；但须谨慎解释这一证据，因为几乎所有与TG相关的变异也与 HDL-C、LDL-C 或 Lp(a)相关。

HTG的治疗药物包括他汀类药物、贝特类药物（过氧化物酶体增殖激活受体α [PPAR α] 激动剂）和omega-3多不饱和脂肪酸。贝特类药物降低TG的效力较高。在他汀类药物不耐受的患者中使用新型降LDL药物Bempedoic acid，可以显著减少冠状动脉事件。Bempedoic acid可能是贝特类药物联合治疗的合适选择。

贝特类药物可降低TG和非HDL-C水平，增加HDLC水平；但在重度HTG患者中，贝特类药物可能会引起LDL-C升高。其不良反应包括胃肠道不良反应、皮疹、肌病、阳痿、水肿、肝酶升高、胆石症和肌酐水平升高。

血清TG水平升高的患者发生心血管事件的风险增加，而贝特类药物已知可降低高TG浓度。那么贝特类药物是否可以降低心血管事件的风险？

在Helsinki Heart和VA-HIT试验中，gemfibrozil显著降低了心血管事件，但在FIELD和ACCORD研究中使用非诺贝特或在BIP研究中使用苯扎贝特均未观察到显著降低。

几项荟萃分析评估了贝特类药物对心血管结局的影响，但结果存在争议。两项循证医学综述得出结论，中等证据表明贝特类药物（a）在一级预防中降低了心血管和冠状动脉事件的风险，但在一级预防中，绝对治疗效果不大（绝对风险降低<1%）；（b）可有效预防非致死性卒中、非致死性心肌梗死和血管死亡的复合结局；然而，这种获益依赖于纳入的clofibrate数据。

表1 贝特类药物靶向TG 的临床试验

Omega-3脂肪酸制剂包括Omega-3羧酸、Omega-3脂肪酸乙酯（主要是二十碳五烯酸[EPA]和二十二碳六烯酸[DHA]）和二十碳五烯酸乙酯（IPE，一种高度纯化的EPA乙酯）。

EPA是一种omega-3多不饱和脂肪酸，在植物和鱼类中含量丰富。高剂量EPA可降低TG、VLDL TG、VLDL胆固醇、非HDL-C、残余胆固醇、ApoB、ApoC-III和残留样颗粒胆固醇水平。

虽然EPA的降TG作用较贝特类药物弱，但其作用（如改善血管内皮功能、抑制血小板聚集和抗炎作用）是多方面的（图3）。

图3 EPA的多方面作用

表2 EPA（与DHA）相关临床试验

血液EPA/花生四烯酸（AA）比值（而非DHA/AA比值）可能有助于评估CAD和卒中风险。EPA和DHA在对细胞膜脂质氧化和炎症生物标志物的影响方面存在显著差异。在使用EPA的临床试验中观察到有益效果，但在同时使用EPA和DHA的临床试验中没有观察到有益效果（表2）。

（a）对于接受他汀类药物治疗但TG水平1.5-5.6mmol/L（135-499mg/dL）的高危患者，应考虑omega-3多不饱和脂肪酸（IPE 2×2g/d）联合他汀类药物治疗（IIa级，B级）；

（b）对于LDL-C达标但TG水平＞2.3 mmol/L（＞200 mg/dL）的一级预防患者，可考虑非诺贝特或苯扎贝特联合他汀类药物联合治疗（IIb 类，B 级）；

参考文献

1.Drexel H, Tamargo J, Kaski JC, et al. Triglycerides revisited: is hypertriglyceridaemia a necessary therapeutic target in cardiovascular disease? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023 Sep 20;9（6）:570-582. doi: 10.1093/ehjcvp/pvad044. PMID: 37328424.