Nat Microbiol | 揭秘HIV难杀之谜！独特的RNA修饰结构让病毒遁形于免疫追击

近日，一篇发表在国际杂志Nature Microbiology上题为“Single-molecule epitranscriptomic analysis of full-length HIV-1 RNAs reveals functional roles of site-specific m6As”的研究报告中，来自俄亥俄州立大学等机构的科学家们通过研究发现，人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）RNA基因组中一种争议颇多的化学修饰可能在感染宿主细胞后病毒的生存与繁殖中扮演着关键角色。

HIV-1 RNA的改变是一种对RNA腺苷组成部分m6A的微小化学修饰，其是所有生命形式中最常见的RNA编辑过程，主要涉及改变基因表达和蛋白质产生，这种功能性效应通常会代表细胞解决策略，但在某些情况下却会引起疾病。

通过创新技术深入探索HIV-1 RNA的全长构造，研究者发现，m6A修饰几乎仅发生在HIV-1 RNA基因组的三个特定位点上（在潜在的242个位点中），且这三个特定的m6A修饰对病毒复制不可或缺，暗示了这种冗余性可能是病毒自身演化出的策略。

Sanggu Kim博士指出：“这些特定位置对病毒蛋白的生成和病毒基因组RNA的复制都至关重要。有趣的是，HIV何以维持多个m6A修饰？我们的研究揭示，m6A之所以关键，在于HIV利用这些修饰的冗余性作为保障，即使个别m6A丢失，病毒依然能够生存，但若全部缺失，则会严重影响病毒功能。”

尽管相关药物开发尚需时日，但该研究为设计针对HIV感染的新型治疗策略指明了方向，特别是针对特定m6A位点的靶向干预。HIV-1是最常见的人类免疫缺陷病毒，其会攻击宿主机体的免疫细胞并利用其来进行病毒复制，据美国CDC 2023的报告显示，目前美国大约有120万HIV感染者。

Kim博士强调，HIV的研究不仅揭示了为何RNA修饰成为科学界关注焦点，也揭示了RNA不仅是遗传信息的传递者，更具有复杂而重要的功能，尤其是在通过化学和结构修饰调控生命过程方面。鉴于HIV是一种依赖高度紧凑的RNA基因组来编码所有生存信息的病毒，对其m6A修饰的研究有助于深入理解RNA如何在病毒生命周期中发挥双重作用。

揭示特殊的RNA化学修饰让HIV-1获益的分子机制

图片来源：Nature Microbiology (2024). DOI:10.1038/s41564-024-01638-5

以往关于m6A在HIV-1中的作用存在争议，主要是因为缺乏对其精确位置的了解，以及研究方法多基于宿主基因的敲除而非直接观察病毒基因组的变异。Kim及其团队利用并优化了纳米孔直接RNA测序技术，克服了RNA不稳定性和复杂性带来的挑战，成功识别并定位了三个关键的m6A修饰位点。

研究结果显示，任何m6A修饰的集合（无论m6As的数量或位置）或许都会产生类似的功能改变，然而，移除这三种m6As就会对病毒产生毁灭性的影响，证明了这些修饰的冗余特性。由此，这项研究首次解答了关于m6A修饰的精确位置、功能意义以及对病毒和宿主的重要性等基本问题。

研究团队进一步推测，既然m6A修饰似乎以相似方式发挥作用，为何HIV-1需要保留三个这样的修饰？他们的研究表明，HIV-1在RNA层面上利用这一独特的冗余机制，为自身进化提供了优势。研究者总结道，当前的HIV治疗手段大多聚焦于抑制病毒复制，而对RNA修饰及其对HIV-1 RNA和蛋白质产生的影响了解有限。该研究不仅为HIV-1的RNA修饰提供了新的洞见，也为未来开发针对病毒RNA的新型靶向疗法提供了理论依据和研究方向。

参考文献：

Baek, A., Lee, GE., Golconda, S. et al. Single-molecule epitranscriptomic analysis of full-length HIV-1 RNAs reveals functional roles of site-specific m6As. Nat Microbiol (2024).doi：10.1038/s41564-024-01638-5