Cell子刊：这个人体中的天然基因突变，能够预防脂肪肝和肥胖

来源：生物世界

作者：王聪

全世界大约有四分之一的人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），它已成为慢性肝病的主要原因，然而，目前还没有批准的药物专门治疗这种疾病。NAFLD的特征是肝脏内过量脂肪积累，随着疾病进展，它会促进纤维化、脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。而长时间的NASH可损害肝脏，进展为肝硬化、肝细胞癌和/或肝衰竭。

超重和肥胖通常与NAFLD共病，约75%的超重者和90%的极度肥胖者同时患有NAFLD。此外，肥胖还会显著增加了患有NAFLD患者的死亡率。肥胖中的NAFLD被认为是由于不健康、功能失调的脂肪组织和/或不能进一步扩大脂肪组织以安全地储存脂质，导致脂质溢出并在肝内蓄积。NAFLD也可在脂肪扩张受限的情况下观察到，如脂肪营养不良综合征，这些疾病通常与较低至正常的体重指数（BMI）相关。因此，NAFLD和BMI之间的关系并不简单。

目前NAFLD的治疗策略是改变行为，增加体力活动和减少食物摄入以促进体重减轻。然而，通过改变生活方式减轻体重的人中约有80%会体重反弹，这表明需要额外的治疗方案。

2024年4月22日，英国阿伯丁大学的研究人员在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Loss of GPR75 protects against non-alcoholic fatty liver disease and body fat accumulation 的研究论文。

该研究对GPR75的表达和功能进行了深入探索，证明了它是防治NAFLD和体内脂肪积累的一个有前景的新靶点。

我们对孤儿受体GPR75（G蛋白偶联受体75）知之甚少，2021年，Science 期刊发表的一项大规模人类外显子组研究表明，GPR75功能缺失突变与较低的体脂和体重指数（BMI）相关，这一受体开始引起人们的极大兴趣。同样，在小鼠中，靶向抑制Gpr75基因可以预防饮食诱导的肥胖，这表明该受体在体重调节中发挥重要作用。然而，GPR75功能缺失导致低体脂和BMI的机制尚未明确。

鉴于大多数基因的破坏促进人体消瘦已被证实会导致与脂肪肝风险增加相关的脂肪营养不良，因此确定GPR75干扰对肝脏脂质积累的影响非常重要。在这项最新研究中，我们专门研究了GPR75在与NAFLD相关的脂质积累中的功能。

该研究首先分析了Gpr75的表达，并发现它在大脑中最丰富。接下来，研究团队对Gpr75进行了首次单细胞水平的分析，并鉴定出一个与关键食欲调节下丘脑神经元共表达的亚群。给通过CRISPR-Cas9基因敲除Gpr75的小鼠喂食可口的高脂肪西式饮食，它们能够保持能量平衡，从而预防NAFLD。

与小鼠结果一致，研究团队对英国生物样本库（UK biobank）中428719名个体的全外显子组测序数据所做的分析表明，GPR75功能缺失突变与肝脂肪变性风险降低相关。

该研究对GPR75的表达和功能进行了深入探索，证明了它是防治NAFLD和体内脂肪积累的一个有前景的新靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00120-7