董吁钢教授：GLP-1 RA抗动脉粥样硬化获益机制探索 | CCIF 2024

➤无论城市或农村，心血管疾病始终位列第一死因

《中国心血管健康与疾病报告2022》显示：我国城乡居民死亡构成比中，心血管疾病死亡率近年来不断攀升，始终为城市和农村居民的第一死因。

图1 主要疾病死因构成和心血管疾病死亡率变化

➤ASCVD负担迅速增长，成为我国心血管死亡的首要原因

1990年至2015年，中国ASCVD的发病率和死亡率均迅速增长。ASCVD导致的死亡在全部心血管死亡患者中的占比明显增加，1990年中国因ASCVD死亡的人数约为100万人，占心血管死亡的40%；2016年，中国约有240万人因ASCVD死亡，占心血管死亡的61%。

2.危险因素

➤目前不可控危险因素：基因。

3.预后

➤糖尿病患者冠心病患病风险是非糖尿病患者的2倍

一项荟萃分析纳入了102项前瞻性研究（698782例患者），分析糖尿病与心血管疾病的相关性。研究结果显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管疾病的发生风险显著增加。

➤合并糖尿病的冠心病患者冠脉病变更加弥漫

一项纳入215例经冠状动脉造影证实的冠心病患者的研究，根据是否合并2型糖尿病将患者分为冠心病合并2型糖尿病组（n=74）和冠心病不合并2型糖尿病组（n=141）。对比分析两组患者的临床和冠状动脉造影资料，结果显示，合并2型糖尿病患者的冠脉病变更加弥漫。

➤糖尿病患者血管重建术后预后差

研究纳入不稳定性冠状动脉疾病患者，其中不合并糖尿病患者2158例，合并糖尿病患者299例，随机给予侵入性和非侵入性治疗，评估各组死亡或心梗的发生情况。

√糖尿病诱导的组织因子水平升高激活凝血酶，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白；

√由于升高的纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）和降低的组织纤维溶酶原激活物（t-PA）水平，纤维蛋白水平进一步升高；

√Ca²⁺含量增加，凝血酶刺激以及通过血小板IIb/IIIa受体与血管性血友病因子（vWF）相互作用导致血小板聚集；

√从受损的内皮细胞和血小板中释放微粒加速血栓的形成，内皮功能障碍导致内皮层破裂，使胶原蛋白和vWF暴露，从而激活血小板，促进血栓形成。

LEADER研究和SUSTAIN 6研究均显示，与安慰剂组相比，GLP-1 RA可显著降低心血管不良事件发生风险。与安慰剂组相比，两组心血管不良事件发生风险分别降低13%和26%。

2.GLP-1 RA可显著降低主要心血管不良事件（MACE）

荟萃分析显示，不同于钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），GLP-1 RA可显著降低全部MACE，包括心血管死亡风险、心肌梗死风险和卒中风险。

3.多项指南/共识推荐GLP-1 RA用于糖尿病合并ASCVD/高危因素患者

2.GLP-1 RA改善2型糖尿病患者代谢风险

➤减少内脏脂肪含量：司美格鲁肽有效降低内脏脂肪含量达13%；利拉鲁肽也可有效降低内脏脂肪含量。

3.司美格鲁肽在诸多临床试验中显示出降低LDL-C的效果

SUSTAIN系列研究（SUSTAIN1-5，SUSTAIN7-10）显示，与对照药物相比，司美格鲁肽可降低LDL-C水平。

4.体外研究显示，GLP-1 RA显著减少血管内皮损伤

一项在人主动脉内皮细胞中进行的体外研究，以氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导血管内皮损伤，随后加入不同浓度利拉鲁肽24小时。

研究结果显示，利拉鲁肽可改善ox-LDL导致的内皮细胞通透性增加、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达降低以及一氧化碳（NO）生成减少。提示利拉鲁肽可减少ox-LDL诱导的血管内皮损伤，促进NO生成。

5.动物实验显示，GLP-1 RA显著改善血管内皮功能

一项动物实验选取载脂蛋白E（ApoE）-/-小鼠，分别应用盐水（n=13）、利拉鲁肽（80nmol/kg，每日两次，n=9）或利拉鲁肽+exendin-9（150pmol/kg/min，n=4）治疗，4周后取出腹主动脉，应用乙酰胆碱为刺激物，检测内皮依赖性血管舒张功能。研究结果显示，利拉鲁肽显著改善内皮舒张功能。

6.GLP-1 RA减少内皮细胞黏附分子表达

一项体外细胞实验将肿瘤坏死因子α（TNF-α）加入人脐静脉内皮细胞24小时，以诱导黏附分子VCAM-1、E-选择素、ICAM-1、MCP-1表达。研究分为两组，其中一组加用利拉鲁肽（1ug/mI），通过RT-PCR检测上述黏附分子的mRNA水平。研究结果显示，利拉鲁肽显可著降低INF-a诱导的黏附分子表达。

7.GLP-1 RA抑制单核巨噬细胞聚集，减少泡沫细胞形成

29只17周雄性ApoE-/-小鼠随机分为两组，分别接受利拉鲁肽和盐水治疗4周，取出主动脉根部至腹主动脉，以油红O染色检测动脉粥样硬化斑块，以标记的MOMA-2抗体检测单核/巨噬细胞分布，对比斑块和单核/巨噬细胞分布情况。研究结果显示，利拉鲁肽抑制单核/巨噬细胞聚集。

此外取其渗出腹膜巨噬细胞，以盐水和利拉鲁肽孵育，以ox-LDL诱导泡沫形成。研究结果显示，利拉鲁肽可减少ox-LDL诱导的泡沫细胞形成。

8.GLP-1/GLP-1 RA增加纤维帽厚度，稳定斑块

➤研究采用ApoE-/-小鼠模型，分为对照组和利拉鲁肽组，给药4周后观察利拉鲁肽对斑块稳定性得分的影响。斑块稳定性得分由斑块中的（胶原纤维上平滑肌细胞）面积/（巨噬细胞+细胞外脂质沉积）面积计算得出，得分越高，斑块越稳定。研究结果显示，利拉鲁肽组斑块稳定性得分更高，提示斑块更稳定。

9.GLP-1/GLP-1 RA可抑制血小板聚集，有助于减少血栓形成

一项体外研究采用从健康志愿者体内采集的血小板，将其暴露于GLP-1（7-36）、GLP-1代谢产物（9-36）及利拉鲁肽中15min。研究结果显示，GLP-1和利拉鲁肽均可减少花生四烯酸（AA）及胶原蛋白诱导的血小板聚集。

10.GLP-1 RA显著缩小2型糖尿病患者颈动脉斑块面积，改善动脉僵硬度

➤一项临床试验纳入60例新诊断2型糖尿病患者，随机接受二甲双胍或利拉鲁肽治疗6个月，治疗前后分别检测颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）。PWV是反映动脉僵硬度的指标，PWV数值越大，动脉僵硬度越高，提示动脉粥样硬化病变越严重。研究结果显示，利拉鲁肽治疗组PWV显著降低。

11.GLP-1 RA显著降低心梗后患者心肌梗死的面积

一项纳入19项RCT研究的荟萃分析（2062例患者），旨在评估GLP-1 RA和安慰剂对心梗后患者心梗面积等指标的影响。研究结果显示，GLP-1 RA显著降低心肌梗死的面积。