刘少稳教授专访：房颤抗凝治疗现状、进展及未来展望 | OCC-WCC 2024

房颤是最常见的持续性心律失常。抗凝治疗是房颤患者预防血栓栓塞的基础。过去二十年，房颤疾病在风险预测与筛查诊断、卒中预防、节律控制、导管消融和综合管理等方面取得了一系列突破性进展。那么，目前我国房颤抗凝治疗的现状如何？近年来有哪些重要进展？为此，在第十八届东方心脏病学会议和世界心脏病学大会（OCC-WCC 2024）上，医脉通特邀请上海交通大学附属第一人民医院刘少稳教授进行专访，就房颤抗凝治疗现状、如何平衡患者的血栓与出血风险、近年来房颤抗凝领域新进展及未来展望等相关话题进行分享，以期为广大临床医生分享个人学术见解和临床经验。

房颤是一种最常见的持续性心律失常。在非瓣膜性房颤人群中，其血栓发生风险较无房颤同龄人高5-6倍。另外，与房颤相关卒中的致残性、复发率以及死亡率更高，是一种非常危险的疾病。但反过来，房颤患者积极进行抗凝治疗，可降低卒中风险，明显减少事件。例如，早年的研究提示，对于房颤高危患者，使用华法林抗凝治疗能够使卒中和其他血栓事件减少64%，死亡率减少26%。对于一种慢性病来说，这是非常了不起的数字。很多心血管病的“基石”治疗，如他汀、β受体阻滞剂等，其减少事件发生率一般在30%左右。

华法林是一种比较“老”的药物，其抗凝强度容易发生波动，出血风险较高，给患者带来的获益与抗凝强度的稳定性密切相关。华法林主要通过抑制维生素K相关的四种凝血因子II、VII、IX、X发挥抗凝作用。而含维生素K的食物的摄入可能会影响维生素水平，进而影响华法林的抗凝强度，一些药物则通过影响维生素K的摄取或代谢而使华法林的抗凝强度波动。因此，应用华法林抗凝时需要经常检测抗凝强度，将国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0。但这一要求在中国人群中存在挑战。中国饮食丰富多样，不同的饮食结构都可能影响华法林的使用效果。例如，一例美国的老年女性患者，应用华法林抗凝十余年，INR一直非常稳定。到中国旅游后，患者发现身上有瘀斑，之后测得INR为11。患者所用药物种类及剂量并未改变，仅仅饮食发生改变后，INR波动巨大。这也说明饮食对抗凝效果的影响是非常大的。

在过去十几年，抗凝领域的一大进步就是新型口服抗凝药物进入临床，也称非维生素K口服抗凝药物（NOAC）或直接凝血因子抑制剂（DOAC）。DOAC不依赖于维生素K，而是直接作用于一种凝血因子，主要包括凝血因子X（如利伐沙班、艾多沙班）和II抑制剂（如达比加群），因此其作用更稳定，安全范围更宽，受食物、药物的干扰较少。目前，相关RCT研究均提示，相较于华法林，DOAC更加安全、有效，尤其大出血风险明显更少。而且在中国房颤人群中，亚组分析显示，应用DOAC患者获益更多。

然而，目前中国的抗凝现状并不理想。房颤患者的抗凝知晓率以及抗凝治疗的依从性仍处于较低水平。不同层级的医院及社区人群的房颤抗凝意识仍存在较大差距。我们在上海松江某些社区进行过多年随访，社区流调发现房颤患者在2020年抗凝率仅有30%。在不进行抗凝治疗原因的调查问卷中，25%的患者不知道自己患有房颤，35%的患者明确自己患有房颤，但因无症状或并未出现难以忍受的不适，未到医院就诊。所以，对社会人群进行宣教，提高人群的房颤危险意识非常重要。

现在，我们在临床应用相关血栓危险因素评估患者是否适合抗凝或能否从抗凝治疗中获益的同时，也会同时评估患者的出血风险，例如应用HAS-BLED评分（表1）。但该评分主要针对使用华法林抗凝药物的患者。2023年，发表于Circulation的一项研究开发并验证一种用于评估使用DOAC抗凝的房颤患者出血风险的新型临床风险评分——DOAC评分（表2）。通过DOAC出血评分，可以更准确地评估患者服用DOAC的出血风险。对于评分较高的患者，如8分以上，其出血风险相对较高。所以，未来要逐步应用更好的工具来评估患者出血风险，并根据患者的具体情况，在合理的范围内调整药物，以降低出血风险。

表1 HAS-BLED评分

表2 DOAC评分

注：* 定义为 AST、ALT、ALP≥3X 正常上限、ALP≥2X 正常上限或肝硬化。

（极低危0-3分，低危4-5分，中危6-7分，高危8-9分，极高危10分）

另外，要客观认识出血。在应用DOAC的时代，患者的出血风险明显降低，包括常见皮下出血、瘀斑、鼻衄等小的出血事件问题并不大。多项研究提示，发生小的出血事件与大出血事件无明确相关性，可以继续应用抗凝药物。反之，此时若停止抗凝，患者的血栓发生风险可能会明显升高。另外，针对真正的高危患者要加强随访，选择合适的抗凝药物，降低抗凝药物剂量，也能使患者获益。

因此，准确地识别能够从抗凝治疗中获益的患者，加强高危患者的随访，及时调整适合患者的药物类别和剂量，就能让更多患者从中获益。

对于房颤抗凝，我认为综合管理很重要。既往认为，对于房颤抗凝，无论是阵发性房颤或持续性房颤患者，其血栓发生风险相同。但现在发现，相较于持续性房颤，阵发性房颤患者的血栓风险较低。随着房颤负荷概念的提出，研究发现，在同等条件下，房颤负荷小的患者血栓风险较低。那么，如何降低房颤负荷？这需要心脏节律控制。2020年公布的关于房颤患者早期节律控制的EAST-AFNET 4研究发现，房颤患者早期启动节律控制治疗可能获益。早期应用抗心律失常药物，只要减少房颤发生，在同等抗凝情况下，患者的卒中风险降低。因此，早期节律控制的概念越来越普及。

当然，导管消融也是改善房颤患者结局的重要治疗手段。与抗心律失常药物治疗相比，导管消融可以更有效地延缓阵发性房颤向持续性房颤的发展，尤其在心衰合并房颤领域，其证据等级积累非常快。因此，当前相关指南中，心脏节律控制的战线明显前移。既往认为，只要心室率控制满意，若没有症状，可以不做处理。现在则认为，要积极进行节律控制。而且，相关指南中导管消融的适应证明显前移。根据当前指南共识，对于症状性阵发性房颤患者，导管消融为I类推荐（A类证据），可以不尝试抗心律失常药物首选导管消融。对于持续性房颤患者，若抗心律失常药物治疗无效或不能耐受，导管消融也作为I类推荐（A级证据）。另外，对于房颤合并射血分数降低的心衰患者，如果考虑房颤可能是引起心衰的原因之一，积极进行导管消融是获益的。

2023年公布的德国RCT研究CASTLE-HTx研究，将194例符合心脏移植条件或左室辅助装置（LVAD）的终末期心衰合并症状性房颤患者，随机分成导管消融组和单独药物治疗组。研究结果发现，相较于药物治疗，导管消融组主要复合终点事件（包括全因死亡、LVAD植入或紧急心脏移植）发生率明显降低，全因死亡风险下降71%，紧急LVAD植入风险减少91%。实际上，该研究中患者病情较重，做导管消融后房颤的复发率是非常高的。按传统意义，其有效性仅为5%，即100例接受导管消融的房颤患者中，只有5例真正没有房颤。常规理解，该研究是失败的，但是导管消融组患者仍然获益明显，这些获益来源于消融组房颤负荷的大幅度降低。那么，为什么房颤负荷会减少？主要是因为很多持续性房颤患者转变为阵发性房颤，阵发性房颤患者的房颤发生频率和持续时间减少了。

总之，随着节律控制、房颤负荷理念的推广，我们很多房颤治疗观念也会随之改变。

中国抗凝现状目前并不理想。虽然我国部分大型医院的数据较好，抗凝率在70%左右，但与欧美最先进水平相比还存在差距。国际上抗凝最好的国家在北欧，因为北欧国家国土面积较小，医保条件较好，人群整体受教育程度较高，房颤抗凝率接近90%。而且，在使用华法林的年代，其治疗目标范围内时间百分比（TTR）即有效抗凝的比例也非常高。但中国房颤人群的合理抗凝率离这些数据还差得远，所以我们在房颤抗凝领域还有很长的路要走。另外，很多房颤抗凝相关RCT研究，中国人群均有参与。研究提示，在同样的抗凝情况下，中国人群患者出血及卒中事件更多。所以，如何将中国人群的抗凝个体化治疗做得更好，让患者更多获益，也具有挑战。

近期多项研究提示，年龄是房颤卒中最重要的危险因素之一。对于亚洲人群，抗凝治疗的年龄阈值应该提前。欧美指南中，根据CHA₂DS₂-VASc评分，年龄≥65岁为1分，≥75岁为2分。2023年6月正式发布的《心房颤动诊断和治疗中国指南》中提出，年龄60-64岁为1分，≥65岁为2分。因为中国人到55岁以上，其血栓发生风险明显增高，即使没有任何危险因素，到60岁也应接受抗凝治疗。

另外，应用直接凝血因子抑制剂（DOAC）对亚洲房颤人群抗凝治疗临床获益明显。那么，未来如何用好DOAC，包括剂型、剂量选择等，仍然存在挑战，需要继续研究探索。当然，未来还可能会研发出更安全、有效的新型药物。